Способ получения 4′ – йод производных антрациклингликозидов

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(723 Антонно Суарато, Серджно Пенка, Федернко Аркамоне н Анна Мария Ка эацца (1 Т)(73) Фармнталия Карло Эрба С.рд 1 ьгде Н атом водорода или окспгруппа,о т л н-ч а ю ц н й с я тем, что дЙ-доокснд-подЫтрпфторацстнлдаунорубпшп формулыподвергают нягкоьш щелочному гндрош ПНЗУ В СРЕДЕ ЗЦЕТОНЯ В ТОЧЕНИЕ3 ч при 0 С с помощью водного 0,1 п. раствора гидроокиси натрия, после чего полученное свободное гликозидНОЕ ОСНОВЗЩЯЕ 51.111 ПЕРЕВОДЯТ В КЛОБПНС товодороцную соль, или подвергают взаимодействию с бромом н полученное 14 бромпронзводное обрабатывают водным раствором формиата натрия для получения цеокси-дйодоксорубнцн на, который также вьщеляют в вьще хлористоводородной соли.Нзобретрпие относится к способу получении ловьш глнкоандпых антрациклиноньш антибцотинов конкретно 4 йолпропзводных антрациклннгликовидов общей формулы3 нн-соог, где В атом водорода или оксигРУППа. обпаданшипс противоопухолевой антив иостью. Известны антрацпклниовые гликоэнтцель изобретения получение новых производных ГЛНКОЗЪЕДЖЕЬЩ антра шзклнъаопьо антибиотиков . Поставленная цель достигается тем, что согласно способу, закяшчаюшему сл в том, что дгтпеоксн-дй 0 дНТРИ фторацетилдаунорубнцнн формулыо он БАСЫ ООт осщо он )подвергают мягкому щелочнону гидролизу в среде ацетона в течение 3 ч при-ОС с помощью водного 0,1 н. раствора гидроокиси натрия, после чего попученноесвободное гликозидиовоснованне или переводят в хлористо водородную соль или подвергают взаимодействию с бромом и полученное 1 д-бромпроиаводное обрабатывают водиын раствором форната натрия для получения тдеоксид-йодоксоруби дина, который также выделяют в виде Хдопкстоводородной соли.Обрабатывают раствор 2,0 г -йодо Нтрифторацетилдаунорубнцина в 10 мл ацетона 80 мл водного раствора 0,1 н. ЫаОН. После 3 ч при 0 С устанавливают рН раствор д,5 с помощью 0,1 н. водного раствора НС 1 н экстрагируют хлороформон для удаления агликонов.Затем устанавливают рН водного раствора 8,6 и экстрагируют хлороформам.Объеднненнъю экстракты сушат над безводным сульфатон натрия, концентРИРУЮТ ДО МЗЛОГО объема Н ГЕОДКНСЛЯ ют до рН 4,5 0,1 н. метанольным раствором ПС 1 для кристаллизации целевого продукта в виде его солянокислой соли. Выиод 1,5 гт. пл. 15 СТСХ на пластинах с кизельгуром Рнерк) с использованием СНС Нс 0 НН 0 Ас 0 Н 8 О 2073 (об.)Раствор д-деоксид-йододаунорубицнна в смеси метанола и диоксана обрабатывают бромом по известному методу для образования егод-бронпроизводного, которое при обработке водим раствором формиата натрия дает АР-леоксич 4 нододоксорубицни который выделяют в виде солянокислой соли. Т.пл. 230 С (разп.), БВН 5Биологическая активность пелены соединений Х 0 О 0138 и К 00 ч 0163.Соединения были испытаны в сравнении с дауиорубицннон (ДН) и доксорубипнном(дКС) против клеток Не 1 а 1 л чйсго.В табл. 1 показано влияние на кло иирущцуш эффективность клеток не 1 а обработка в течение 2 ч).На приведении даниы следует,что ХОО-0138 менее цитотоксичен чем дНР в то время как 300-0163 60 лее цитотокснчен, чем ЛКС. Противоопухолевая активность оценена йп чйчо на мышах, носящих Р 388 асцитнгй лейкемии. Результаты представлены в та 6 л.2. Эксперименты проведенына ОБ или СНГ шпалах, 1111 о 1 у.т 11 ро 1 з 11 1пых п 01110 Ш клеток лейкемии. Оба новых производных являются ак тивными против Р 388 лейкемии. Особен но шнторесктг-тм является результат,получоппилъ при лечении мышей с опу холями соединенном КСЪО-ОНЬЗ при оп тимальной нетокспчной позе 15 мг/кг 21000163 пьшсчпвают более 502 ъышейЗНЛЧНТЕЛЬНО большее УВСЛНЧНП срокаЖНЗНН ПО СПДННЕННЮ С КОНТРОЛЕМпальмой Нетоксичная дозе 10 мг/нг вылечивает мышей, страдавших сапу-хочляг-щ, только случайно.Соединение Х 00-13 В также было нспыгано против Гросс лейкемии (леченне в 1 день после пнокэтпяхши опухоли) .В табл. 3 представлены данные действия на Гросс лейкемиюокоторьте показывают, что при оптимальной иетоксвтчной дозе 11,8 мгНкг 11000138 проявляет более высокую противоопу холевую активность, чем ДНР, и прн- мерно такую же, как у ДКС (8311 рампыСоединение доза, (кг/мл) 2 П),- кг ил Даунорубтппппэ 12 , 5 . 7 7 6, 25 53 3,1 110 11000138 ц 1 оо о 15 д -Деоксн-г 1 чйододаунорубнцнн 25 5 .Лечение 1 п 11190 на 1 день после инокуляции опухоли. Среднее время вьшъхванъхн обработаниш мышей/среднее время вшивания кднТроли х 100. ОЦЕНКЕ. на ОСНОЕЗННН данных вскрытия. т б л и ц а 3