Способ получения производных пиридина

один из Х, и Х, атом галоида а другой группа ЗН,с последуюшм в случае необходимости окислением полученного сульфидного производного пиридина (1), где п 0,надкислотой в сульфинильное производное пиридина, где п 1.-Реакцию соединений (11) и (111) предпочтительно проводить в присутствин основания. В качестве основания можно использовать гидрид щелочного металла, например гидрид натрия или калия, щелочной металл, например металлический натрий, алкоголят натрия,например метоксид или этокснд натрия,карбонат щелочного металла, например карбонат калия или натрия, и органические амины, например триэтиланнн. Примером растворителя, используемого для проведения реакции, являются спирты, например метанол и этанол, а также диметилформамид. Основание обычно используется в.небольшом избьпке по сравнению с требуемым эквивалентньш количеством. Можно, однако,брать и в большом избытке. так, в частности,-основание честве 1-10, предпочтительно 1 эк ВНБЗЛЕНТОВ. Реакцию ОБЫЧНО ПВОВОДЯТпри температуре от 1 т 0 С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно в интервале 20 ВОС. Продолжительность реакцинсос тавляет 0,2-2 д, предпочтительноПримерами подходящих надкислот при окислении соединения формулы(В (п - О) являются м тклорпербензонная, надуксусная, трифторнадук сусиая н пермалеииовая киспоты.Примерами растворителя, используемого для проведения реакции окисления,являются гапогенированныеуглеводороды, например хлороформ Н ДНЙПОРНЕ тан, простые эфиры, например тетратидрофураи и диоксан, амиды, например динетилформамид спнрты, например метанол, этанол, пропанол и Нбутанол, или вода. Указанные раство рители могутиспользоваться по отдельности или в смеси друг сдрутом. Предпочтительно использовать окислитель в эквивалентном или в несколько большем по сравнению с эквивалеитиьш количеством в отношении соединения формулы (1) (п 0.В частности, он берется в количестве 1-3, предпочти тельно 1-5 эквивалентов. Реакцию про водят лрн температуре от ниже 0 С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при температуре от ниже 0 С до комнатной температуры, наиболее предпочтительно при О-10 С. Продолжительность ре акции составляет примерно 0,124,Целевое соединение формулы (1). полученное указанным способом, может быть выделено из реакционной смеси и подвергнуто очистке обычным образом,напринер,с помощью перекристаллизацни н хроматографии .Исходные соединения формулы (111) могут быть получены следующим образом,Нитросоедннение формулы (1 Ч) в которой К 1 и Ед имеют приведенные Определения, подвергают взаимодействию со спиртом н,он формулы (Ч), в которой Кр имеет приведенное опредет пение, в присутствии основания с образованием в результате алноксипро неводного формулы (Ч 1), в которойЕд, Кдн Ед имеют приведеиныеопрдгдОСНОБЗННЯ ЯВЛЯЮТ например ПИ ГНДРНД Ще ния. Примерами ся щелочной металл,тий,натрий или калий, 1233лочноцр металла, например гидрид натрия или калия, алкоголят щелочного металла, например третбутоксид калия или пропоксиц натрия,карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, например карбоиат.капия,натрия или лития, или гидрокарбонат калия или натрия, или гидрооксись щелочного металла, например гидроокись натрия или калия. Примерами растворителя, используемого для проведения реакции, являются, помимо самого Н 0 Н, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, а также кетоны, например ацетон и метилзтилкетон, ацетонитрип, диметилфор мамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты. Реакцию проводят при температуре от ниже 0 С до примерно температуры кипения используемого растворителя. Продолжительность реакции обычно составляет примерно 1-48 ч.Полученное таким образом соединение формулы (Ч 1) нагревают (при температуре примерно ВО-12 ОС) в присутствии уксусного ангидрида одного или в смеси с минеральной, например серной или хлорной, кислотой, в результате чего образуется 2-ацетокси метилпиридиновое производное формулы (011), в которой НЕ, Ед и Н,имеют приведенные определения. Продолжительность реакции обычно составляет примерно О,110 ч.После этого полученное соединение формулы (Ч 11) подвергают щелочн 0 ну гидролизу, в результате чего образуется 2 оксиметилпиридиновое производное формулы (Ч 111), в которой Е 1, Ед и К,ммеют приведенные определения. Примерами щелочи являются гидроокиси натрия и калия, а также карбонаты натрия и калия. Примерами растворителя, используемого для проведения реакции, являются метанол,этанол и вода. Реакцию обьщно проводят при температуре примерно 20-6 ОС. Продолжительность реакции составляет примерно О,12 ч.(9111) далее подвергают взаимодействию с клорируюшим агентом, например тионилклоридом,или подвергают этерифицироваиию, например, хлорангндридом органической сульфокислоты, в частности метансульфонилклоридом или до орангидридом п-т олуолсульфокисло ты ,или кпораигипридом органической фос 6форной кислоты, в частности дифенилфосфорилхлоридом. В результате этой реакции образуется соединение формулы (111). Количество хлорируюЩгГ 0реакции, обычно колеблется в пределах от рдного эквивалента до большого избытка относительно соединения ФОРМУЛЫ (7111). Примерами растворителя, используемого для проведения реакции, являются хлороформ,дихлорметаи и тетраклорзтан. Реакцию обычно проводят при температуре от м 20 до .м 8 ОС. Продолжительч ность реакции составляет примерно 0,1-2 ч.Хлорангидрид органической фосфорной или органической сульфокислоты обычно берут в эквивалентном или несколько большем по сравиени с эквивалентным количестве. Реакцию обычно проводят в присутствии осно ванна. Примерами основания могутбыть органические, например триэтиламин и трибутиламин, ил неорганические, например карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия,основания. Основание обычно берутв эквивалентном или несколько большем по сравнению с эквивалентным колинест ве. Примерами растворителя, испольп зуемого для проведения реакции, могут быть хлороформ, дилорметан четырекклористыи углерод или ацетонитрил. Реакцию обычно проводят при температуре от ниже 0 С до температуры,близкой к температуре кипения используемого растворителя. Проделкитепьность реакции обычно составляет от нескольких минут до нескольки часов. Предпочтительно полученное таким образом соединение формулы (111) сразу же использовать для взаимодействия с соединением формулы (11).В случае-реакции, аналогичной описанной при осуществлении способа 1,соединение формулы (1 Х), в которой Н н К 3 имеют приведенные определендя, переводят в соединение формулы(Х), в которой Ед Ед и К, имеютПосле зтого полученное соединение формулы(х) подвергают реакции метипирования с днметилсульфатом в результате которойобразуется соединение формулы (Х 1) в которой Н 1 Ед.й Кг Еньт приведенные определения. Реакцию можно проводить без-9 гСТВ 0 ригеля Температура, при Которой Про водят реакциюнаходится в пределах 1 О 012 ОС.-Продолвительность.реак ции составляет ПРНМВРН 0 014 ЧПосле этого соединение ФОРМУЛЫисточником радикалов, например пер сульфатом аммония или другим пер сульфатом,в СРедЕНеТ 30 ла ре зультате чего образуется соединение формулы (Ч 111). Реакцию проводят при температуре примерно 2 О 80 С. Продолжнтельность реакции составляет ПРИ мерно 05-д ч. . п р и м е р 1. Растворяют 2 г 23 едитнп 4 нитропириднн 1-оксидаи к полученному раствору небольшими порциями добавляют при комнатной температуре 1,6 г трет-бутокснда капкан Смесь нагревают затем в течение 22 ч при 80-90 С разбавляют водой и подвергают экстрациин хлор 0 Ф 0 БМОН 3 КСТ рант высушивают супьфатом магния н концентрируют. Концентрат лодвррт тают хроматографии на колонке, заполненной 70 г силикагеля. Элюнрованнеосуществляют смесью метанола н хлоро форма в соотношении 110. Перекристаллизацию полученного продукта осуществляют из смеси этилацетата Н ТЕК сана. В результате получают 2,6 г 2,3-днметнл-А(2,2,3,3 тетрафтопго покси)пнрнднн 1-оксида В ВИДЕ бес цветны игл, т.пл. 13 В 139 С.Аналогнчньм образом из соединений формулы (1) получают соединения формулы (ЧТ) (СМ . табл . 1) .П р и м е р 2. Смесь 2,0 г 2,3 днметнл-днитропнрипнн-1 окснда,20 мл метилэтилкетона, 3,05 мл 2,2,333-пентафторпропанола, 3,29 г безводного карбоната калия н 2,0 г трнамнда гексаметилфосфорной кислотынагревают в течение 4,5 дня при 70 В 0 С при перемешивании и отфильтровывают нерастворнвшийся остаток.Фильтрат концентрируют н добавляют-к концентрату врду. Полученную смесь подвергают экстракции этилацетатом. Раствор экстракта высушнваютс помощью сульфата магния и растворитель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной.50 г силикагеля. Элюированне осуще ствляют смесью хлороформа н метанола в соотношении 1 О 1. После перекристаллизацин продукта из смеси этилацетата н циклогексана получают 2,дг 2,3-диметил-д(2233,3-пентафторлропокси)пирнднн 1 окснда в виде бесцветньщ игл, т.пл 148149 С. Аналогичны образом, используя в качестве исходного МТЕРИЛЗ ОДЙНЕ ння формулы (10), получают соединения формулы (1) (смдтабл.2).Пр Н М е р 3. К раствору 2,6 г 2,3-диметил-д(2,233 тетрафторпропоксН)пиридин-7 оксида в.8 мл уксусного ангидрида добавляют 2 капли концентрированной серной кислоты, смесь перемешивают в течение 4 ч при ъ 10 с и затем концентрируют. Остаток растворяют в 20 мл метанола н добавляют к полученному раствору 5 мл воды Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего подвергают ее экстракции этилацетатом, Экстракт высушивают с помощью сульфата магния и затем отгоняют из него растворитель. Остаток. подвергают хроматографинна колонке,заполненной 50 г силикагеля. 3 люированне осуществляют смесью хлороформа н метанола в соотношении 10. После перекристаллизации продукта из изопропилового зфнра получают 1,6 г 2-оксиметил-3 метил-(2,2,33-тетрафторпропокси)пнрнднна в виде желтых кристаллов, т.пл. 67-68 С.Аналогичньм образом, используя в качестве исходного материала соединения формулы (Ч 1), получают соединения формулы (Ч 111)(см.табл.3).П р и м е р 4. К раствору 2,0 г 3,5 диметилднитропиридин-токсида в О г 2,2,3,3,3-пентафторпропанола добавляют небольшми порциями в течение 15 мин 2 г третбутокснда калия. Смесь перемешнваютэвтеченне 18 ч при бОС, после чего добавляют к ней хло 1233роформи фильтруют через целнтФильт натрия и высушивают с помощью сульч рат подвергают хроматографии на код фата магния. Растворитель отгоняют,лонке, заполненной 80 г силикагеля. а остаток подвергают хроматографии Злюирование осуществляют смесью зтип на колонке, запопненной 20 г сили ацетата и гексана в соотношении 11, кагеля. Элюирование осуществляют с а затем 202 метанола в этилацетата. помощью смеси этилацетата и гексана После перекристаллизации продукта из в соотношении 21. После перекриссмеси эфира и гексане получают 2,61 таллизации продукта из смеси этил 3,5 диетнл 4-(2,2,3 З,3 пентафтор ацетата и гексане получают полугид пропокси)лиридин 1 оксида в виде рат 370 мг 23-метилд(2,23,3,3 кристаллов с т.пл. В 991 С. -пентафторпропокси)лирид 2 ил-не Аналогичным образом, используя тилтиобензимндазола в виде бесцветв качестве исходного материала соет ныщ пластинок с т.пл. 145146 С. динения формулы (1 Х), получают сое- аналогичны образом путем взаимодинения формулы (Х), (см.табл.4). ДЕЙСТВИЯ СОЧДННННЙ ФОРМУЛЫ (31)-И(111) получают соединения формулы (1)П р н м е р 7. К раствору 2,2 г 23-метил 4-(2,23,3,3 пентафторпро поксн)пирид 2 илметилтиобензимидазо па в 20 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 30 мин при охлаждет нии льдом раствор 1,3 г мклорбензой ной кислоты в 15 мл хлороформа. Растворпромывают затем насыщенным водньм раствором гидрокарбоната натрия,высушивают с помощъю сульфата магния н концентрируют. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненш ной 50 г силикагеля. Элюирование осу ществпяют этилацетатом. После пере-. кристаллизации продукта.из смеси ацет тона и изопропилового эфира получают 1,78 г 23 метип 4(22,33,3 пентафторпропокси)пирид 2-илметилсуль финипбензнмидазола в виде бледно-лисят тъш призм, т.пл. 161163 С (с разложениен).Аналогичньм образом из соединенийформуль 1(1) (п 0) получают соединения формулы (1) Сп 1) (см.табл.71.Фармакологическое действие предлат гаемых соединений В качестве моделей язв желудочнопкишечного тракта использовались водноиммерсиониан индуцируемая стрессом и при ограничении движений язва, индуцируемая индонетацином, и индуцируемые этанолом раны слизистой оболочки желудка.Методика эксперимента. ремннеделъв ньш самцам крыс Зргавце-Ваи 1 еу неП р и м е р 5. Смесь 2,5 г 3,5-днЫетилд-(2,2,3,3,3-пентафторпро покси)пнридин-1-оксида и 1 илдиме тилсульфата нагревают в течение 30 мин при 120 С после чего добавляют к ней 12,5 мл метанола. К полученной снеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор д,3 г персуль фата аммония в смеси 20 мпметанола и 10 мл воды и перемешивают ее в-течение еще 30 мин, после чего концентрируют образующийся раствор.К остатку добавляют лед и нейтрализуют его карбонатом натрия, после чего подвергают экстракции хлороформом. Экстракт высушивают с помощью суль фата натрия и отгоняют растворитель. В результате получают 2,2 г 3,5 тднметил 2 окснметил-д(22,3,3,3 пентат фторпропокси)пнрнднна ввиде масляной жидкости.Аналогнчньм образом, используя в качестве исходного материала соединения формулы (Х), получают соединения формулы (9111) (см.табл.5).П р и Н е р 6. К раствору 350 мг 2 окснметил 3 нетил-4-(2,2,3,3,3 епенЬ тафторпропокси)пиридииа в 10 мл хлороформа добавляют 0,2 ил тионипт хлорида, кипятят смесь в течение 30 мин с обратным холодильником и концентрируют. Остаток растворяют в 5 мл метанола и добавляют полученной раствор к смеси 200 мг 2 меркаптобензимидазола 1 мл 282 ного раствора метоксйда натрия и 6 мл метанот гд П е ла и кипятят полученную смесь в те- давал есть В Теченне ч ле чение 30 мин с обратным холодильни ЭТОГО ЖНВОТНЪШ БВОДНПН НСПЫТУЕМЬдо из полученной реакционной сне соеднненияв желудок с помощью лесн отгоняют метанол, добавляют к ос ЛУДОЧНОГО 30 Нда ЧЕРЕЗ 30 МН НМ подкожно вводъши индометацнн в количестве 30 нг/кг. В течение 30 т 90 мни после введения нндометацинаТЗТКУ ВОДУ И ПРОВОДЯТ ЗКСТРЗКЦРО г ЭТНЛЗЦЕТЗТОМ . Экстракт ПРОНЬБЗЮТ разбавленные РЗСТВОРОМ ГНДЭООКЙСН