Способ получения цис, эндо – 2 – азабицикло – ( 3, 3, 0 ) – октан – 3 – карбоновых кислот или их кислотно – аддитивных солей .

Изобретение относится к получению новых производных цис,эндо-2-азаби цинлот(330)-октан-3-карбоновых нислот общей формулыХ - феиил или их кислотно-аддитивных солей, обладающих длительным интенсивным снижающим кровяное давление действием.Цель изобретения - разработка на основе известных методов способаполунения новых соединений, обладающих ценным фармакологическими свойствами.Изобретение иллюстрируется следующими примерами.1 д г хлорангидрида бензинового эфира цисэндо-2-азабицикпо(3,3,0)октан-З-карбоновой кислоты с 6,1 гНОВ 13,8 г Н-11-5-карбэтоксип-3-фенилпропил)-5-аланина н 10,2 г дициклогексилкарбодиимида в 200 мл диметилформамида вводят в реакцию. Через 3 ч перемешивания при комнатной температуре отсасывают выпавшую дициклогексилмочевину, испаряют вносят в 1 л этилацетата и встряхивают 3 х 5 ОО мл 52-ного раствора НаНСО 3. Органическую фазу испаряют и хроматографируют смесью этилацетат - петролейный эфир в соотношении 21 через колонку с 1 кг силикагеля. Изомер, эпюнруеиый вначале, представляет собой 5,55 соединение. В дальнейшем элюат после испарения дает ,5 Н-соединение.8,0 Ь ЬЪЪ-бензинового эфира растворяют в 100 мл этанола Н при добавлении 05 г 10-ного палладия на активированном угле, при нормальном давлении отщепляют бензилъную группу гидрогеолнзон. Эту реакци можно проВОДНТЬ ТЗКЖЕ ПРИ давлении, ОДНОВРЕменно уменьшая время реакции. После поглощения рассчитанного количества водорода смесь отфильтровывают от каТЗЛНЗНТОРЗ Н ИСПНРНЮТ В вакууме. АН фотерный ион кристаллизуют почти с количественным выодом из эфира т.пл. 110-112 С (разлагается).Хлорангидрид (разлагается ниже 120 С) можно получить при добавлении эквимолярного количества соляной кислоты или в результате добавления водного раствора соли цинка к концентрированиому метанольному раствору целевого соединения-особенно термчески стабильной комплексной соли цинка (разложение вьше 160 С).СИ На На 0512,0 г анетофенона, 17 г- бензилового эфира гипоксиловой кислоты и 31,7 г аланнн-третбутиловый эфир тодуолсульфоната нагревают В 200 МЛ этилацетата до 4550 С в течение 24 д 8 ч. Реакцию контролируют с помощью тонкослойной хроматографии и прерывают ее при достиенниоптнмального момента взаимодействия. После этого реакционную смесь нспаряют в вакууме,добавлением раствора бикарбоната натрия подщелчнвают и экстрагируют этилацетатом. Органнческую фазу нспаряют по возможности полностью н кристалли 1234зуют 5,5-изомер из смеси циклогексанпетролейный эфир Е,5-соединение остается в растворе. Для получения затравки рекомендуется хроматография сырой смеси на силикагеле в системе циклогексан - этилацетат 21, к которой добавляют 0,1 триэтиламина.8 г продукта конденсации Манниха,как в 2 а растворяют в 25 мл безводной трифторуксусной кислоты и оставляют в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем испаряют в вакууме,смешивают с диизопропиловым эфиром и осаждают петролейным эфиром. Получают 7,2 г аморфного вещества.35, 5 г Ръзамещениого аланииадсак в 26 растворяют в 21,1 г третбутилового эфира аэабнциклооктанкарбоновой кислоты по примеру 1 а. Получают после хроматографии через силикагель 20,3 г целевого соединения.г) 2-Ы-С 1-З-карбобенаилокси-3-оксоЗ-фенил-пропил)-5 аланил-2 цис,эндоазабицикло-(3,3,0)-октаи-3 карбоновая кислота. 20 г третбутилового эфира, полученного как примере 2 в, растворяют В 100 мл трифторуксусной кислоты, отСТННВВЮТ И В ТЕЧЕНИЕ 1 Ч при КОМНЗТ ной температуре. Смесь испаряют в вакууме, переносят оставшуюся смолу в этилацетат и нейтрализуют водным раствором бикарбонатаИз фазы этилацетата-получают 14 г целевого соединеНИН 4Рассчитано, С 68,27 Н 6,55 н 5,69. . Сев На лов Найдено, Х С 68,1 Н 6,4 Н 5,7.1 г 2-Н-С 1-5-карбобеиэилокси-3 оксо 3 фенил-пропил)-8-аланилцис,эндо-2-аэабицикло(3,3,03-октан-3 карбоновой кислоты растворяют в 50 мл этанола, смешивают с 150 г палладия на Ва 50, Н при нормальном давлении гидрируют. После поглощения рассчитанного количества водорода фильтруют, испаряют и хроматографируют череэ силикагель растворителем СНС 1,(СН,0 Н)СН,С 00 Н в соотношении 50 205. Выход 0,6 г.1-г 2-Ы-(15 карбобенаипокси-3 оксо-3 фенилпропил)-5 алаиилцис,зндо-2 аэабиЦикло-(3,3,0)-октан 3 карбоновой кислоты растворяют в 50 мл смеси ацетонитрила и воды и восстанавливают 150 мг ЫаВН,. Через 12 ч смесь испаряют досуха, добавлением разбавленной соляной кислоты нейтрализуют реакционный раствор и экстрагируют целевое соединение этилацетатом. Для удаленияборной кислоты и других примесей хроматографируют через силикагель растворителем СНС 1,-СН,0 Н-СН,СО 0 Н в отношении 50105.П р и м е р 3. Общий методэтерификация для получения соединения общей формулы с Н, Н.10 г соответствующего этилового или бензилового эфира общей формулырастворяют в 200 мл диметоксиэтана. Добавляют одну каплю разбавленного индикаторного раствора, например бромтимолблау, и при интенсивномперемешванин в течение 5 мин добавляют эквивалентное количество д 2 ного КОН (водный раствор), по окончании реакции рН 9-10. Затем добавлением соляной кислоты устанавливают рН 4,исларлют в вакууме досуха, переносят в 250 мл этилацетата и фильтруют.Прииспаренииэтилацетатаосаждаютсядикард боновые кислоты В виде твердых,крнсталлическин или аморфных соединений. Вьшод составляет 80-952.(этиловым эфир беизоилакриловой кислоты) растворяют в 225 мл этанола и к этому раствору добавляют мл триэтиламина. К этой смеси при комнатной температуре быстро по каплям добавляют раствор 70 г аланинбенеило вого эфира в 90 мл этанола. ПеремешиВаЮТ В ТЕЧЕНИЕ 2 Ч при КОМНЕТНОЙ ТЕМ пературе н затем раствор.охлаждают. Вьшрнсталлизовывается 5,8 тиэомер. Выход 9 д,3 г. Т.пл. 837 дС, ы .пв (с 1 сндон).0,5 г соединения, как в примере д,растворяют в 40 мл этанола и добавляют 0,1 г палладия на активированном угле (101 ный) И при комнатной температуре и нормальном давлении гидрируют. Выход 300 мг Т.пл. 210-22000.Соединение из клораигидрида бензиловогоэфира Цнс,эндо 2 тааабицикло 3.3,0)-октаи 3 Зкарбоновойкислоты н Ы(1-8-карбэтокси 3-оксо 3 фенил пропил)-5-аланнна как в примере 5,получают аналогично примеру 1 а.1 г бенэилового эфира, как.в примере 6, растворяют в 30 мл этанола,.и гидрнруют со 100 г палладия на ак 6тивированиом угле (10 Хный) при комнатной темлературе и нормальном дав-. пении. После поглощения мольэквивалента водорода гидрированием прекращают. отсасывают катализатор и раствор испаряют. Выход 600 мг масла.10 г этилового эфира 3 фенил 3 оксот 1-пропент 1 ткарбонов 0 й кислоты растворяют в 100 мл атанола. К этому раствору добавляют 19,1 г Ыдбензнлт оксикарбонил 5 пизинбензилового.эфира и 0,2 г триэтиламина. Раствор перемешвают в течение З ч при комнатной температуре, после чего испаряют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в смеси изопропаиола и диизопропилового эфира. Кристаллиэуют 13 г Н 5(18 карбэтокси 3 оксо 3 феиилпропил)ЫЕбенэилоксикарбонил-5-лизиибедэиловово эфира.4,0 г производного лизинбензилово го эфира, полученного но примеру 8 а растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты, кнему добавляют 0,6 г пал ладия на активированномугле(102-ны6 ч при комнатной температуре и при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровывают, этанольны раствор перемешивают с 1,6 г твердого гидрокарбоната натрия. Раствор перемешивают и остаток растворяется в воде. Водиую-фазу экстрагируют этилацетатом и метипенхлоридом.Органическую фазу отделяют и водную фазу испаряют в вакууме досуха. Остаток перемешивают с МетаноцЬм.Поспе испарения метанола остается маслянистый остаток, которы при обработкеК этому раствору при охлаждении льдом добавляют 2,1 г трнэтиламина и непосредственно после этого по каплям добавляют 1,9 г бензнлового эфира хлормуравьиной кислоты, затем перемешивают в течение 1 ч при 0 С н доводят до комнатной температуры. Раствор хлористого метилена встряхнвают последовательно с водой, раствором карбоната натрия н водой. Послеостаток кроиатографируют через силикагель смесью метиленхлорид - метанол. Получают 2,0 г Нд-(1 Зкарбэтоксн-3 феннл-пропил)-Небензнлоксикарбонил 5-лизина.в 1) 560 мг хлорангндрида бензилового эфира 2-азабицикло(3,3,0)-октан 3-карбоновой кислоты, полученного по примеру, подвергают взаимодействию с 90 мг Нд-(1-5-карбэтокси 3-фенил-пропил)-Н 5 бенвилоксикарбонил-5-лизина, полученного по примеру во. После .обработкн получают 1,5 г масла, котороепредставллет собой смесь двух днастереомернык соединеннй.Смесь днастереомеров разделяют с помощью хроматографирования через силикагель смесью циклогексан этилацетат (2) в качестве элюирующей жидкости. Вначале злюнруеми изомер представляет собой названное соединение. Получают 0,6 г масла.в 2) Следующй злюат дает 0,д г бенвилового эфира 2-Ыд-(1--карбэтокси-3-фенил-пропил)-ПЕбензнлокси.карбонил-5 лизил-цис,эндо-2 азабнцикло-(З,30)-октан-3-К-карбоновой500 мг бенаилового эфира 2 Н(15-карбэтоксн-3-фенил-пропил)-Ы-бензилоксикарбонил-5-лнэнл-цис, эндо 2 азабиЦикло(3,3,0)-октан-3-8 карбоновой кислоты на примера 8 в 1 растворяют в 20 мл этанола и при добавлении 0,1 г 102-ного палладия на-активированном угле при нормальном давлении дебензилигУЮ при деструктивном гидролизе. По окончании поглощения водорода каталаатор отфнльтровывают,эта нольннй раствор смешивают с этанольним раствором хлористого водорода до рН 1, после чего этанол испаряют в вакууме. Остаток смешивают с динаспропиловым эфиром, при этом продукт твердеет. Получают 200 мг.0,3 мг соответствующего бензинового эфира из примера 832 подвергают г вэанодействн аналогично прнмерувг и перерабатывают. Получают 110 мг карбоновой кислоты в виде дихлоран о