Способ получения антрациклиновых гликозидов

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(31) 3709353 ракшпо полученного продукта в тетра(32) 21.063 гндрофуране с бензиламином при 40 с(33) св в течение 36 ч с лослецуюшш удаленн(46) 15.12.94,Бю.т 1.Л 24 ем бензнлъной группы с помощью. ка(73) Фаршпдддд Карло Эрба С.р.л. штического гидрирования в прнсутст СЕТ) - Шт 53 Р 6/Ва 504 при Гати и комнат 172) никеле карузо, Антонио Съгарато. ной температуре в течение 1 ч снс- С Франческо Андцелуччн и Федерико пользованием в качестве растворителя З Арканоне (П) смеси этанола с уксусной кислотой н(56) Патент Швейцарии В 657622, водной НС 1, защитой Шй-груплы в полу-З кл. С 07 н 15/252, 1986. ченнон д-денетоксн-д-аннно-7-деок- Патент Швейцарии Р 652131, си-дауноииашноне- с помощью трифторук- С ул. С 07 н 151252, 1985. сусного ангидрида в безводном нетн- СМ. Попа. Сан. - д. СЬеш. 51 ПеШШОРЦДВ при 090, заплатой 13 кето- 546, 1973 группы кстадшзацией этиленгликолемПРИ тенлературе дефлегнацни в присут(Бд) 022110001 1 ЮПУЧЕННЯ АНТРАЦНКШШОВЫХ стони п-толуолсульфакнцдцд-ы, вращ ГЛИКОЗИДОВ ранением в нетнленхлориде бромом при 40013 В пгдсУтстх-пш 2,24 азо 6 нснзооу(57) изобретение касается-гликозидов, тнроннтриле н течение 3 ч, обработв частности получения антрацишшновьш Юн 321130 ТРНФЮРУКСУСНОЙ ки.слотой глнкозидов, обладают протнвоопуно- при 0 с в течение 1- ч. Затем полученлевон активностью, что кожет быть НЕЙ тленатокснтд-Н-трифторацеташщаиспользовано в медицине. Цель нзобре- ддУШдРШ 08 подвергают реакции с тения . создание нового более ели-ив.- ХЛОРСЗНРОН (ЗЗШЩЧЭННШ) в безводном ного соединения укззанното класса. Иетгтенхдориде при 5-10 С ц присутстсннтез ведут удалением Р-гндроксн- вид ТРШ 3 ГРРНТ 9 НСУЛЬФ 0 ната серебра с Ьгръгпш в наршщонншщотте, рзстворен- Юте-Пищей Обработкой при 0 С в тенои в снеси шоксана и. этанола 01) чете 3 Ч до Но йодный раствором с помощью пщрогенолнза в лрнсутствнн ндон- 11911930 ПРОДУКТ тал-щелкаете в сват 53 Рб/Ва 8 О 4 при комнатной температу- 59111101 ВИДЕ Шт В Виде гидрохлорида ре в течение 3 ч с последищейобрач- Обработкой иетанопьнщ раствором 801. дботкой полученного ъ-длшетшт-Т-деок- НИШ 391130118 Обладают активностью на сНдаУно нона- в безводном лепечет УР 3 Ш ддУнбрУбицнна в клетках аденотбрцдещтороен золсульфошшнлорзг- КЕРЦШЮШ толстой кишки человека.изобретение относится к способу получении новых гликозидов антрацикли на общей формулыобладающи противоопухолевой активностью. Цель изобретения - разработка способа получения нового аитрациклинового гпкозида, обладающего преимуществами в биологической активности, Ц р и н е р 1. д-Диетил-7-деоксидауномицннон.-100 ил этанола, гидрируют в присутст вии 0,З г 52 га/вазо, при комнатной температуре в течение 3 ч. После фильтрования растворитель удаляют в вакууме и 4 деиетокси 7 деоксндауионицинон выделяют с почти количественным вьосодоъ-ЬТСХ на Киеельгеле Р 25 д (Меток)К перенешиваемоиу раствору 1,0 г 4-динетип-7-деоксидауноницинона в 200 ип.6 езводиого нетилеиднхлорида,содержащего 0,52 нлЫЫ-днизопропид днниа и каталитическое количество 4-дмиетилаиннопиридина, при комнатной температуре добавляют 0,52 г 4-фторбеизолсульфоиилклорида. Спусти 30 ни превращение завершается, н реакционную смесь промывают 0,1 Н. водной солянойОрганический раствор сушат над безводным супъфатон натрия, растворитель отфнльтровывают и удаляют в вакууме. неочищенный продукт помещают в небольшое количество толуола и кристаллизуют до получения 0,6 г чистого произ дводного д-динетилд 0-сульфоната. Другие 0,3 г продукта вьщеляют очисткой неточного раствора на хроматографической колонке, используя в качестве эпюента смесь толуола и ацетона. ход 802. ТСХ наКизельгеле Р 254(негск) с использованием снеси толуола и ацетона (91 по объему),ЕЕ - 0,26. Полевая масс-спектрометрия (н) 526..0,8 г соединении примера 2 растворяют В 100 мл тетрагирофураиа н добавляют 0,5 ил бензиланмна. Полученную смесь выдерживают при 40 С в течение 36 ч при перемешивании, затеи добавляют 50 мл 1 н. водной соляной киспотц и 100 ил нетилендиклорида. органическую фазу проывают дважды водой и сушат над безводным сульфатов натрия,Растворитель удаляют в вакууме. Неочиениый продуктхроматографн руют с мгновенным испарением, используя в качестве элирующего растворителя смесь толуола и ацетона до получения 0,48 г ддеметокси-4 бензилани Н 7 де 0 Ксидауномцинона. Вышод 691. ТСХ иавластиие Кнзелъгели Р 25 д Снегсъ) с исполъэованиен снеси толуола н ацетона (91 по объему), ЕЕ 0,28.П р и н е р 4. дДеметоксн-д-анщч ио 7 деоксидауномицинон, 0,45 г 4-деметокси-4 бензиланинодеоксндауномнцннона растворяют в смеси 40 мл этанола, 20 мл уксусной кислоты и 0,4 мл 371 ной водной соляной кислоты, добавляют 0,2 г РНВа 04гидрируэот при 1 атм в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого катализатор отфнпьтровьшают, и растворит тель вътаривают в вакууме. неочищен ный продукт хроиатографнруют с мгно вении испарением, используя в качестве апюента смесь толуола и ацетона до-7-деоксъщауномнцинона. Выход 51. ТСХ на пластине Кизедтъгеля Р 25 д (Меток) использованием снеси- толуола и ацетона (91 по объет) ЕЕ 0,17.0,2 г дтдеметокси-д-амино-Ъ-деоксидаунош-кциноиа растворяют в 20 мл безводного нетилендихлорида, отвалашт до 0 С и добавляют 0,3 мл трифторуксусного ангидрида. Спустя 10 мни добавляют бикарбонат натрия. Органическую фазу дневали промывают водой и вьщеляют, сушат над безводньи сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме до получения соединения с количественные выходом. ТСХ на кизельгепе Р 25 д (Меток) с использованиемсмеси толуола и ацетона (91 по объему),к - о,з 211 р н н е р 6. Ъдеметокси-д-НТВИФТОР-зцет амидодауномицинои . Сгспензню 0,2 г соединения примера 5. в 15 мл бензола и 0,5 мл этиленгликоля кипятят с обратным холодндьликом в течение 4 ч в прнсутствнн 005 г П-толуопсульфокнспоты, испольЭУЯ аппарат Двина-Старка. Полученнуюсмесь охлаждают, промывают водным бнкарбонатом натрия н водой, затем вдпаривают досуха до получения 0,2 г целевого летали. Полученный кеталь растворяют в 25 мл иетилендихпоргща при 40 С и обрабатывают бромом 0,7 мл 0,6 М раствор в метилендихлориде) в присутствии 0,25 г ДЗ-азобиснзобутнроиитрила. Спустя -3 ч полученную смесь ок- 1151133101 и экстрагируют водным растворон бикарбоната натрия, затем двакды ПРОФИ-тают. метилендикпоридом и- растВОВИТШЬ Удаляют в вакууме. Остаток растворялось 3 нп трифторуксусной кислоты и 0,3 млводы при 0 С и перемещает в течение 1 ч, затем экстрагируют метилеидихлоридон. Органические фазу промывают вод ньн бикарбонат-он натрия и водой Ростворитель отфильтровыват, сушат над безводным сульфатон натрия и вьшаривад ют в вакууме дополнения 0,1 г Ем-деНЕТОКЕИгдРП-трифторацетаьшдодауношгцина. Вьвсод 401 ТСХ на пластине Кизельгепи Р 254 гскЪс использованием СН,С 1, н ацетона (955 по объему), НЕ 3 0,2300,08 г д-деметокси-дь-н-тридггорацетамидодауноъосшгионе, полученного по примеру 6, растворяют. в безводном нетнленлснхлорнде, и полученный раствор охлаждают до 5-тос. Одновременно и быстро добавляют раствор 0,026 г Распор-Н , О-дитрифтор ацетилда уиоз амнна, полученного по известному способу В дизтиловон рфщре, и раствор 0,150 г трифторметансульфоната серебре в метнлеэгдикпориде при интенсивном переме-ч. питании. . - .Спустя 5 мин добавлиютецд 0,070 дтршрторнетаисулъфовата серебрдт и спустя 5 нив реакцию гасит напялилином. . .Полученную смесь ФипьтРУт, пропивают насыщении водным дети. вцкарбонате натрия и водой, сунет и концентрируют в вакууме.Остаток нромотографирут на колонке с свитках-едем, эдвонруя мешлендит хлоридом до получения 4 деиетоксн 4 НТРИФТ 0 Р 8 цетамндоп-трИФт 0 РВЦетилдаунорубицэша (14). Полученное соединение растворяют в 10 ил ацетона, иобрабатывают 30 мл 0,1 н. водного гидроксида натрия при 0 С в течение 3 Ч. Затем к раствору добавляют 0,н. водную соляную шепоту до установления рН 4,5 и нсшпочают еглнкон экстракцней метилендихлорндон. Затем рН водного раствора устанавливают 8,6 и экстрагируют нетнпендишторндон, сушат над безводным супъфатон натрия, концентрируют до небольшого объема и пццкнслят. до рн 4,5 0,1 н. нет-анальнън раствором хлористого водорода до получения указанного взагпавни соединения -в виде гидрохлорида.Гликозиды по изобретению ладитсяность представительного соединения формулы (1) д-зенетокси-дд-агшнодаупорубицина На) определяли, сравнивая его цнтотокснчностъ ин внтро с цитотокснчностью даунорубишнд (РНК) Вметках аденокарциномы толстой кишки человека, чувствительных (Ьочо) илив табл. 1 приведен тест на ингибирование колонии спустя 1 ч после обработки.Определяли также активности -ин нитво (13) и ВПЕ- против рассеянной пейкенни Гросса.П рн не ча ни е. Т/ЩХ) -среднее вреч на вызывания обработанных вашей/среднее время вшивание центрольных животинаудаллют Ъгндроксильную группу карниноннцинона формулы П