Способ получения производных бензимидазола или их солей

Изобретение относится к способу получения производных бенэимндазола общей формулы 1Поставленная цель ДОСТИГЗЗТСЯ ГМ, что соединение формуы 11нуклеофнльным соединением и выделе ннем целевого продукта или алкилиро ванием полученного.соединения илиагентом общей формулы 111П р и м е р 1. В раствор 5 г.2(метоксикарбоннламино)-бензнмндазола и 7,5-г сухого роданида калия в 100 мл уксусной кислоты вводят 5,5 г сухого газообразного хлора. Реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и рн значение раствора устанавливают равным 4 с пмощю 5 н. раствора гидроокиси натрия. Выделившиися осадок отсасывают, промывают водой и сушат при 60 СПолучают 5,6 г (выход 901) 56/тиоцнанато 2Пбр и м е р 2. К 70 мл четыреххлористого углерода, который содержит 5,32 г хлора, при перемешивании при О 5 С добавляют раствор 7,5 г сухого роданида калия в 60 мл безводной уксусной кислоты. Реакционную смесь лродолают перемешивать еще 15 мм, после чего добавляют 5 г 2(метоксикарбониламино)-6 ензимидазола в 25 мл безводной уксусной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду. Фазу четыреххлористого углерода отделяют, затем,после обесцвечивания активным углем устанавливают с помощью 5 н. раствора гидроокиси натрия рн 4 водного раствора. Выпавшй осадок 0 ТСдСЫВ 8 Ю промывают водой и сушат при 60 С. Таки образом получают 5/6-тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)бензмид азол, т.пл. 248-250 С (при разложении). дП р н м е р 3. 63 г порошка пелеза с целью активирования нагревают в течение получаса с 12 мл 5-н. соляной кислоты и 30 мл воды на водяной бане, после чего добавляют 27 Омл воды и устанавливают температуру суспензии 4500. Затемгорячий раствор 58,5 г 4-тиоцианато-2-нитроанилина в 180 мл 962-ного этанола при перемешиваннн добавляют к предыдущей суспензи. Температура реакциоинойсме си между тем медленно повышается.Как только тепература достнгиет 7, начинают охлахдениельдом, чтобы внутренняя.температура-реакционной смеси поддерживалась ние 85 С. Экзотермическая фааа реакции длится 3 4 мни. Затем реакциоиную смесь кипятят.до тех пор, пока нельзя определить с помоцъю тонкослойной хроматографии никакого исходного продукта(примерно 15. мин). потом реакционнУЮ смесь фильтруют, к фнпьтрату добавляют 225 мл горячейводы, раствор обесцвечивают активным углем, ильтруют-теплым-н медлеинопри перемешивании оставляют кристаллизоватьса. Кашицу кристаллов перемешивают при 0 С 5-6 ч, после чего кристаллы отсасывают, промвают холодным 252-ны этанолом и сушат в вакууме. Получа ют 41,6 г (ыкод 702) д-тиоцианата-ч1,2-днаминобензола, т.пл. 108-10 С П р и м е р 4. К кипящей суспен зии 19,5 мл 2-нитро-4 тиоцианато-ани 2844961 ного этанола и 50 мл води.при перемешивании в течение 5 мин прикалывают раствор 2,2 г хлористого аммоння в 15 мл воды. Реакционную смесьперемешивают еще 15 мин и затем фильтруют. К ипьтрату добавляют 250 мл воы. После охлаждения выделившиеся кристаллы 4 тиоцианато 1,2-диамино-бензола отфильтровнвают. Выход 12,2 г (741), т.пл. 108-110 СъП р и ме р 5. К кипящей суспензии 2 нитрс-4 тиоцнанатоанилина,22,3 г порошка железа, 40 мл 961-нопго этанола и 50 мл воды при перемешивании в течение 3 мин прикалывают раствор 2,2 г хлористого железа (11). Реакционную смесь перемешивают еще в течение 10 мин и затем фильтруют. Кфильтрату добавляют 200 мл воды. После охлаждения выпавшие кристаллы 4-тноцианато 12 диамино-бензолаотфипьтровывают. Выход 12,3 г (74,52) т.пл. 108110 С.П р и м е р 6. 16,5 г 1,2-диамнио 4-тиоцианато-бензола растворяют в 20 мл 5 н. соляной кислоты при 80 С после-чего тепый раствор в те чение 10 мин добавляют к нагретомудо 80 С раствору 13,7 г карбометоксицианамида кальция в 50 мл воды. Затем температуру реакционной смеси повышают до 93-95 С. По окончаниидобавления рН РЗСТВОРЗ КОНТРОЛИРУЮТи если рн отличается от 3-4, то его устанавливают путем добавки 5 н. соляной кислоты. Спустя несколько минут начинается выделение кристаллов,причем рН поддержнается при 3-4 путем добавки время от времени 5 н. соляной кислоты. По окончани поглощения кислоты, реакционню сиесь перемешивают еще 15 мин и затем кристал Л ОТСВСЫБЗЮТ ИЗ ТЕПЛОГО РЗСТВОРЗ.Кристаллы сначала проывают водой и затем горячи метанолом. получают2-(метоксикарбоннламино)-6 ензиммдазопа. Путем-масс-слектрографии определяют молекулнрый вес продукта 248.Пр им е р 7. 32 г технического цианамида кальция (который соответствует 0,22 г цианамида кальция) интенсивно-леремешивают в 114 млводы в течение 1 ч при 30 С, после чего при этон не температуре в течение получаса прикалывают 20,5 г (25,4 г, 0,269 оль) метиллорформиата. Реак 4ционную смесь перемешивают еще 1 чи затем прнеси отфильтровывают. Чисты фильтрат нагревают до 80 С, а затем добавляют нагретый раствор 33 г(0,2 моль) 1,2-диамимо 4-тиоцнанатобензола в 40 мл 5 н. соляной кислоты. Смесь обрабатывают согласно лримеруб,причем.получют 41 г (выход 831) 5(6)тиоциаиато-2-(метоксикарбониламино)бензнндазопа. Полученный продукт аналогичен продукту, полученному по примеру 6.П р н м-е р 8. следуют аналогично прнрру 7, ноас тем отличием, что 12-дмамимо-4 тноцианато-бензол,растворенный в смеси 50 мл 5 н. соляной кислоты н 40 мл 961 ного этанола,добавляют к раствору карбоиетокси-цианамида. После обработки смеси со гласно примеру 7 получают 5 (6) тиоцианато-2-(метоксикарбониламиио)6 еиимиазол в виде хороших кристаллов.1,25 г бромистого пропила. при интенсивнои перемешвани в течение получаса при 20-25 С прикалывают 2,4 г ионагидрата супъфида натрия в 2 ил воды сначала образуется желтый раствор, из которого спустя короткое время начинается выпадение кристаллов. Продукт отфнльтровывают, прошваютгП р и м е р 10. 124 г 5(6)-тиоцнанато-2-(нетоксикарбониламино)-бенеинидазола суспендируют в 1,5 мл 962 иого этанола, после чего прибавляют 62,5 г бромистого пропила. при интенсивном перемешивании в течение получаса при 20-25 С прикалываютнатрия в 200 мл Воднк сначала обраЗУЕТСЯ коричневого ЦЗЗЗ раствор,из КОТЬРОГО СПУСТЯ короткое время на пчинается выделение кристаллов. Про дукт отфильтровнвают промывают сначала водой, затем нетанопом и высушивают получают 127 г (выход 963)5 диметнлсульфоксида затем в течение 3-5 мим при 20 С приканвют раст вор 29,0 г Енопагищратач сульфида натрия в 100 нл метанола. К образованнемуся чистому матовочкелтому раствоч ру при той же темперетурс прибавляют2 ни начинается выделение кристаллов. Смесь переменивют далее ещеП р им е р ы 12-23. Аналогично примерам 9 - 11 при принеиени соответстауюцш исходных веществ получаютследующие соединения ФОРМУЛЫ (1) К -метоксикарбониламнмо.го ацетона добавляют раствор 2,9 г нонагидата сульфида натрия в 5 млобесцвечивается и ее фильтруют. К полученному желтому раствору добавляют ацетон, после чего выпадает натриевая соль 5(6)-тиол-24(метоксишарбониламино)бензиммдазола. продукт отфильтроЬывают промаают ацетоном и суват в вакууме под гидроокисью калня.Получают 2,3 г продукта, т.пл 300305 С (при разложении).Лит-спектр изменяемый протон при 6,388 м.д. иполоса для 8-пруппн при 2555 см 23 полученнойсогласнопфимеру 24 натриевой соли растворяют в.25 мл 501-ного спирта. Рн 5 смеси устанавлвают с помощью соляной кислоты. Выделииийся 5(6)тиол 2-(метоксинарбониламиио)6 ензнмидааол отфильтровывапт и.промнвают. Таким образом получчают 1,65 г продукта, который плавиг ся при 261262 С.П р и м е р 26. 2,45 г натриевой соли 5(6)тиол 2-(метоксикарбониламн но)бенэимидазола растворяют в 35 мл 65 об. ного ацетона. Образовавшийся раствор обесцвечивают и фильтруют,после чего при 105 С добавляют 1,3 г бромистого пропила. Спустя пол часа устанавливают рН 6 после чего выделившийся продукт отфильтровывают и промывают. Получают 2,5 г 5(6)-пропилтио 2-(метоксикарбониламино)-бензиидазолат.пл. 214 С (при разложении).. 2 (не ТОКСИКЗРООНИЛЗМИНО) -бензимидазо ла растворяют в 30 мл содержащего 0,8 г гидроокиси натрия 60 об.2 ного спирта, после чего при 1015 С добавляют 13 г бромистого пропила. После перемешванияв течение получаса(024 моль) нонагидрата сульфида натрия в 100 мл ацетона. Образуется светло-желтый раствор с небольшимобесцвечивают 4 г активного угля. фильтруют и промывают дважды по 20 мл 65 об 1 ного ацетоиаь К полученному раствору в течение 5 мни при 1 О 15 С добавлют раствор 30 г (0324 моль) бромистого пропила в 100 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение 1 ч, поель чего рн 6 устанавливают с помодвю добавки 5 н соляной кислоты. После перемешивания в течение получаса выпавший в осадок продукт отфнльтровывают, суспендируют дважды в по 60 мл об.1 ного ацетона и затем промывают дважы по 30 мл ацетоном и высушиают. Получают47,3 г (выод 891) 5(6)-пролилтио 2-(метоксикарбониламино)бензимидазо лав форме белоснежных микрокристалловъП р иум е р 29. 2 д,8 г (01 моль) 5(6)-тноцианато-2-(метоксикарбониламиио)бензимидазола при интенсивном перемешивании суспендируют в 300 мл 65 об.2 ного водного ацетона, после чего. добавляют 30 г бромистого пропила. К суспензии при 15 С добавляют 22 г гидроокиси калия в виде 402 ного водного раствора. Спустя 1-2 мин образуется светложелтый раствор. Целевой продукт реакции определяют с помощью тонкослойной роматографии (пластина, силикагель ц 15, смесь растворителей, хлороформуксусная кислота 91, проявитель УФоблучение) По окончании реакции (34 ч) смесь обесцвечивают, фильтруют,после чего рн 6 устанавливают с помощью 5 чн. соляной кислоты. После кратковременного стояния отфильтровывают выделившиеся кристаллы, промвают их сначала водным ацетоном, а затем водой. Получают 20,5 г 5(6) пропиптио 2 д(метоксикарбониламиио) бензиидазола т.пл. 21 о 212 с.А П р и м ер 30. Следует аналогит. но приеру 29 с тем отличием, что вместо 651 ного ацетона используют. 702 ный водный этанол. Таки брааом получают 19,8 г 5(6)пропилтио 2Пр и м е р 31. Поступают аналогично приеру 29, но вместо гидоокиг си калия используют 32 г гидроокиси натрия в виде 402-ного водного растч вора. Таки образом получают 19,7 г 5(6)пропилтио 2(метоксикарбонил амин 6)бензиммдазола, т.пл. 211-213 С.Пр и м е р 32.825 г 2 амиио 4 тиоцианатоанилина. растворют 560 МЛ ацетона, после чегопри охлаждении прикалвют-раствор ,1 г бромщиана в 20 мл спирта. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи, а затем выпаривают досуха. Остаток растворяют в воде и устанавливают рн 8натрия. выделившиеся кристаллы отфилтровышают промывают водой и высушивют- Получают 8,3 г 2 амино 5 тиоцианато- 1 Н-бензшидазола т . пл . 204-205 С (при разложении). . П р и м е р 33. 2,48 г 5(6)тиог чиаиат 2 метоисикарбониламинобен 9 имидаэола суспендируют в 60 мл 852 ного ацетона, затем добавляют 29 г сульфида натрия в 5 мл воды. Через