Способ получения правовращающих производных оксиизоиндолинила или их фармацевтически приемлемых солей

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ(73) Фармиталиа Карло Эрба Сврьл.(72) Джопаиии Каринель, Фабрицно Орци, Цжорджио Чероии Брупо Миориии и Пьерлуилжи Гриджи ТЕТ)(5 д) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРАВОВРАШАЮЩНХ ТГОИЗВОДЬТХ ОКСШТЗОЪТДОЛИТИТТА ИЛИ НХ ФАРНАЦЕВТИЧЕСКН ПРНЕМЛЕМЫХ СОНЕЙ(573 Изобретение касаетоя гетероцикт лических веществ, В частности право вращающих производпьш оксиизоиидолина общей формулы 1способу получения правовращающих про. изнодиын оксиизоипцолинила общей фор ьпошг(1)НН или Сд С 4 алкнл или их формат цевтически приемлемых солей,щих обезболинающей и противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медиципе Цепь изобретепии т повышение вьшода целевого продукта Синтез ведут реакциейот фталеиого ангидрида с прапопращдтщим амилом общей фтлы 11 Н 2 ЫС 6 Нпара СНК-С(0)ОК с последующим восстат новлеппен полученного продукта н ныт делением целевого продукта л свободном виде или В виде нужной соли. Ест ли В соединении КтН, то его этернт фицируют При использовании соедпие нии огЩь 11 В виде рацемата ведут предварительное оптическое розделет иие па оптические изомеры с отделением почти 10 Ниого количества Ч изомера амина, которьт при иеобходи мости оацеми 3 нруют Эти условия лозволнтт получать с высоким выходом . нужный правооращающий изомер целеоощ го продукта.или их фармацеотическн приемлемых солей, обладающих обеоболиватщей и противовоспалительной активностью, а также высокой активностью подавления агрегации тромбоцитовПоставленная цель достигается тем,что соединение общей формулы (11)где К и кд имеют вышеуказанные знай. ченин в виде радемата на первой стадии подвергают оптическому разделению, что позволяет почти количественно вьщет лить нежелатепьньй левовращающии изо мер П р н м е р Смесь 2 ч(дт(26 Од г) нагревают в течение 10 мин при перемешивании при 8000. После полного растворения твердого материат ла раствор оставляют до остывании до комнатной температуры при перемешшва вин в течение 2 ч Температуру дот водлт до 20 С, выпавшую в осадок пе Евовращающушск тартратную соль (А) фти деллют центрифугированием и отставляютв сторону для вьщепения путем рацеч ммровапня Раствор, содержащий пред вовращающуюсн соль тартрата, концентд рируют под вакуумом при ДО 45 С Последоведенил до температуры 30 З 2 С через 10 мин добавляют гидроокись натрия 35 Ве (1,Пд г) Смесь перемешит вают при 30 С в течение 30 мин н цен трифугируют для того, чтобы собратьОсадок, который промывают холодной во дой и сушат с получением 2-(ддамит нофеиип)пропионовой кислоты (136 г), 73,2. (с а 0,1 ЕЕОН.Маточные воды после цеитрифугиро ванлн и промывания правовращающейся кислоты соединяют с левовращающейся солью гартрата (А) Н водой (13 г) К смеси добавляют гашеную известь(3,8 г) и суспензию нагревают до 50 С и держат при этой температуре в те чение д,5 ч. Горичую суспензию цент ВНФУгируют с целью исключения ньшавшет го в осадок тертрвта кальция, которыйпромывают водой при комнатной темпера.туре. Маточные воды после центрифугирования и промывки соединяют и добавляют гидроокись натрия 35 Ее (101 г). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и после исключения нет которого количества воды (24 г) путемПЕРГОНКН ЕЕ ПОДДВРЖНВЗЮТ ПРН ТЕНЙЕ ратуре дефлегмадии в течение 22 чПосле охлаждения при температуре ПС и 15 С добавляют 322 ньй водньш раствор соляной кислоты с получением рП,.равной 4,3. суспензию доводят до 15 т 20 С п центрифугируют Твердый материал промывают водой и сушат с получением 2,52 г выделенной рацемической (т) 42-(4 аминофенил)пропионовой кислоты,т.ш 1. 146 .- 148 С(3,56 г) и т(4-аминофенил)про пионовую кислоту (3,78 г) добавляют по порядку к ледяной уксусной кислоте (17 Г) при перемешиваъинго После нагревании с обратньш холодильником Н течение 8 ч при 11808 при перемеч ЦЕПЗЕНИН рЕН 1 С 1 Д 1 ТОННУ 1 О СМЕСЬ ОСТЗВПЯЮТ до достижении медленно комнатной темп2 ч при 20 С Суспеизию центрифугируют и твердое вещество тщательно промывают водой и сушат при ОС под вакуумом с получением 2-А-(13 диоксо 2 тизоиидолиннл)феннлпропио новой кислоты (5,8 д г), тпл 234 Ч 236 сы 68 (с 12, нытьП р и М е р 3. При перемешивании и в атмосфере азота добавляют но порнд ку 852 порошка цинка (З 25 г) н Н 2-4(т 3-диоксо 2-изопндолннил)фе ниппропионовую кислоту (25 г) к 992 муравьиной кислоте (375 г) Через 8 ч кипения с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают до 6 ПС и муравьиную кислоту удаляют перегонкой Остаток захватывают серной смесью, полученный из воды (25 г) и 96ной серной кислоты (56 г), и получендную суспензию нагревают при 5 ОС в течение 30 мин при перемешивании в атмосфере аэота После охлаждения СМЕСЬ ЦЕНТРНФУГНРУЮТ, твердое ВЕЩСЬСТ во неоднократно промывают водой, суп пеНдИРУЮт В деионизнрованной воде(30 г) и растворяют обработкоигидрооксиью натрия 35 Ве при перемешивании до ПН 12.После нагревания до 5 ОС добавляют 202 (ЫНд)28 (1 мл) и осадок фильтруют под вакуумом.К отфильтроваинону раствору добавлвют при перемешивании 99 муравьиную кислоту до рн 3,5 4. Полученную суспензию центрифугнруют,твердое вещество неоднократно проьшг вают денониаированной водой н сушатПОЛ ПЫКУУНОМ ПРИ 70 С с получением 2,2 г сырого продукта, которьй после перекристаллизации из 95 ног 0 эта нона даст чистую 24-(10 кдд-2 иасъннгцодпттитзгЛренъън ткротптоэговуто кисло ту (2 г), т.п.н 207 - 20806, М 77,г.1 (с 12 днфъП р и Н е р 4 Суспензпю (1)2 даминофенил)маслнной кислоты (100 г) н Ь винной кислоты (83,7 г) нагнепают с обратньш холодильником е без водном этаноле (2000 мл) до полного растворения и полученную соль кристалнизуют е течение дня при комнатной температуре. Осадок фильтруют и многонратно кристаллизуют из безводного этанолаоПолученную соль сушат под вакуумом при 50 С с получением 70 г нравоврат щающейся соли тартрата, 57,(С 12, лиф), для вьщеленип оптичес ки активной кислоты соль суспендируют в воде и затем добавляют гидроокись натрия до тех нор, пока рН не будет рапид й д - 5, Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество промывают водой и сушат под вакуумом при 60 С с получением 2(4 аминофенил)маслл ной кислоты, (35 г), тпл 15 158, а 5 75 (с 0,12, неон),С Все маточные растворы после первоначальной фильтрации и нерекристал лиаатшн соли тартрата собирают н не регоняют досуха под вакуумом, Полученный тнердьт остаток растворяют в воде (600 мл, 5 объемов)и добавляют гидроокись кальция (40 г), суспензию нагревают при перемешивании при 50 С Через 5 Ч выналимй в осадок тартрат кальция фильтруют н вьщеляют Ь винную кислоту путем подкисления и возвращают обратно н ннкл Отфильтрот ванный воцньт раствор обрабатывают 352 тной гидроокисью натрия (200 г),унарипают при нормальном давлении до нолонпны от первоначального объема и затем нагревают с обратным колодильт никоиЧерез 2 й ч раствор полкисляют и осадок собирают фильтрацией, промывают водой и сушат под вакуумом при 60 С с получением 50 г ньщеленной раненической Е) 2(даминофенил)масллной кислоты, тнл. 1 д 3 1 ддСц 0(С т 0,1, Ме 0 Н) Н р и м е р 5. Смесь фталевого ангидрида (8,5 г) и 2(д-аминофе ннл)масллной кислоты (9 г) в ледяной8 ч, затем охлаждают при примерно 20 С. Полученный осадок фильтруют,промыпшнт содой (100 мн) и сучнпт под вакуумом при 5008 г. 11 онучс 11 г 1 сг 1 (4) 2 д(133 диоксо 2 тизоинДолинил)фст нилмаслнной кнслотъп (т 3,а г), тцн 1 д 23 237 с,о 3 70 (с 19, 1039)П р н м е р Б, Смесь очфтнченого ангидрида (17,9 Г), 352 гидроокиси натрия (15 Г) И соль тартрата С 32 даминофенил)маслнной кислоты(12 г), нагревают С обратным ко лоцнльннком В течение 6 ч п затем охлаждают при 250 СПолученный осадок фильтруют, иромынают нодой при 50 С (00 мн) и сут шат под вакуумом при 50 С с получен нием 2(1,3 тдноксо 2 шизоинноч линил)фенилгчаслпногй кислоты (10 г),т.1 ш 234 т 237 СЫ 7,1 (С ЭПртгме р 7 Сишь2 ЧИтНт оксо 2 тнзоиилолинил)фенилПьшснлиои кислоты (Е 8 г), этанола (20 мл) и серной нислшгь (1 мл) химически сваимодействует в течение И ч при комнатной темнературс Затем смесь ньпарн дается посуда и остаточный продукт вынарипаниярастворнется н хлорофорт не (200 мл), Осуществляется экстракцнп бикарбонатом натрия и органичестп кал фаза промывается водой и выпаривается досуха, в результате получает си сложный этиловый эфир 25 т(1 оксо-2 изоиндопиннл/фенол масляной. кислоты (13 г), с тпл 12,5 1255 Г.(д 37 Г) н воде (85 мл) и смесь неремептнается при 22 С В течение 1,5 Ч,Суспензия фильтруется, и фильтрат нынапивается П накууме до полного ужа пения ноды Остаточньт продукт вынарнм вания растворяется в этаноле, Осу Ществлнетсп нагрев до 50 С до нолуче иил полного растнора Чатем растпор медленно охлаждается до 2 ПЦ фильтРУЕТСЯ Н Осадок от фильтрации иромыт наетсл этанолом и высушчнаетсн, п Рдультате получается натриевая сольпромцьодлых окснпзоиндолнцпла общей формулы (Т)1 пп 1 ь 1 х фармацевтнческп приемлемых вольта, взапмоцейсггвъхеь соеднпеханг оо щшй формулы (11) л глыб отовощ В где к и Е имщот уназытаъпые зщшенин,сонфтальвьы апгндрлдом с последующимвосстановлением полученного при этом соедпнцнмн общцйформулы (11)с использованием стадии разделения рам цемата на оптические изомеры, 0 т тл н ч а ю щ н й с н Тем, что, с целью повышении выхода целевого продукта,соединении с общей формулы п виде рацемата придварптельпо подвергают разделениюна оптические изомеры н взаимодействиеофтдлевого ангидрида проводят с правовращашшнм нзомером соединения общей формулы (11) с послы дующим посстаповлвннем оптически ак тивиого спеднпенил обшей формулы (111) н выделением целевого продукта в сны бодном виде или Н вице фармалептнчоцьн приемлемой соли, пли, когда Кг т водоч род, соединение общей формулы 1 ьтсрптд ФНЦНПУЮТ, а левовращашщпй нзомнр сои днпения общий формулы 11, ы случаи необходимости рацемнзнрушт.ВерстКаЪП 1 Криц,ИсполнИтелЬГорбуновД 11 Ь Ответственный за выпуск Э.З.ФаИ 3 ова