Способ получения производных 5/ 6/- тиобензимидазола

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Чаба Гнци, деже Корбонитш, Пал Кишш Эндре Палоши, Гергей Хейа,Дьердьнь Свобода, Габорне Чер,Тиборне Сомор, дьердь Кермеци и Андраш Келемен (ВНР)(73) Хиноин дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (ВНР)(5 Ь)(57) спосов получения производных 5(6)-ТИОБЕНЗИМИДАЗОЛА Общей формулыгде Щ - водород, или алкоксикарбонильная группа, в которой алкил с 1-Ц атомами углерода в - водород, галоид, алкил с 1-6 атомами углерода, триФторметил или группа Окд, ргде кч - алкил с 1-д атомами углерода, фенил или бензил алкил с 1-Ч атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода, алкенип или алкинил с 3-5 атомами углерода,бензил. незамещенный фенил или замещенный одной или двуму нитрогруппами,металла возможно в присутствии кислоты Пьюиса или щелочным металломв спирте, или сульфидом щелочного металла в щелочной среде, или металлом,например инком в присутствии кислоты с последующими алкилированием соединениемФормулы К, Х, где К 5 имеет укаэанные значения Х - галоген, и выделением целевого продукта.изобретение относится к улучшенному способу получения производных 5(6)-тиобензинидазопа которые находят применение в качестве противогельминтных средств.Известен способ 1 получения производных 5(6 Ртиобензимидазола таких как 5163-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамат 5(67-оениптиобензимидааолил-2-метилкарбамат, взаимодействием 2-диамино-д-пропил- или 12-диамино-д-Фенилтиобензола с 1,3-биснедостатками способа являются многостадийность (7 стадий) синтеза исходных соединений, образование высокотоксичных продуктов (цианистый водород) в синтезе этих исходных соединенийЦель изобретения - упрощение процесса получения производных 5(6)-тиобенаимидазола за счет использования более доступных исходных продуктов,синтез которых не сопровождается образованием высокотоксичных продуктов.Поставленная цель достигается согласно способу получения производных 5(6)-тиобензимидазола общей Фор мулы к, н 31 13 1 где К, - водород или апкоксикарбо/ .нильная группа,.в которой алкил с 1-д атомами угле Рда 3 На - водород, галоид алкил с 1-6 атомами углерода, три-Фторметил или группа сад где Ед - алкил с 1-Ц атомами углерода, Фенил или бензил . 83 - алкил с 1-д атомами углеро да циклоалкил с 5-7 атомами-углерода алкенил илиФенил или замощенный однойили двумя нитрогруппами,заключающемуся в том, что дисульфид общей формулы. 3 где К. и В, имеют указанные значения,восстанавливают комплексным гидридом металла возможно в присутствии кислоты Льюиса или щелочным металлом в спирте, или сульфидом щелочного металла в щелочной среде или металлом,например цинком, в присутствии кислоты с последующимиалкилированием соединением Формулы КХ где Ед имеет указанные значения, а Х - галоген,и выделением целевого продукта.П р и м е р 1 ьць г 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5(6)-илдисульфида растворяют в 800 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. К полученному раствору добавляют при энергичном перемешивании в течение 1 1,5 ч при 20-25 С в атмосфере азота8 г боргидрида натрия. При добавлении первой порции восстановителя окраска раствора меняется на коричневую.Через 2 ч к смеси добавляют раствор 2 Ц 6 г пропилбромида в 600 мл абсолютного спирта и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 1 л воды, выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из н-пропанола. В результате получают д 0,7 г (77) 5(6)-пропилтиобензимидазопил-2-метилкарбамата с т.пл. 21 ц-215 с..П р и м е р 2. д,д г 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5(6)-илдисульфида растворяют в 60 мл диметилФормамида при нагревании. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют к нему в течение получаса в атмосфере азота при энергичном перемешивании порциями 0,8 г боргидрида натрия пропускание азота и перемешивание продолжают еще в течение полутора часа, а затем добавляют к смеси раствор 2,5 г пропилбромида в 50 мл спирта и перемешивают ее при комнатной температуре в течение 3 ч.После этого смесь разбавляют 120 мл воды. Выпадающий в осадок продукт отФипьтровывают, тщательно промывают водой и высуивают. В результате поПУЧЗЮТ д 9 Г (92.5) 5(6)-пропилтиобензимидаэолил-2-метипкарбамата с т.пл. 208-211 С. После перекристаллизации ив н-проланола т.пл. 21 д 215 с.П р и м е р 3. Процесс проводят аналогично примерам 1 и 2, но вместо и-пропилбромида используют аллилбромид, пропаргилбромид бензилхлорид, Ц-нитробензол или 2,д-динитрохлорбензол. В результате получают 5(6)-аллилтиобензимидазолил-2-метил-карбамат 5(6)-(пропин-2-илтио)бензимидаэолил-2-метилкарбамат 5(6)-(бенаилтио)бензииидазолил-2-метилКарбамат 5(6)-(д-нитроФенилтио)бензимидазолил-2-метилкарбамат 5(6)-(2 Ц-динитрофенилтио)бенэимидазолил-2-иетилкарбамат.П В и м е р д. Готовят суспензию д.д г 2-(метоксикарбониламино)бензИНИд 380 л 5(6)-илдисульфида в 30 мл метанола и добавляют к ней раствор 1,12 г гидроокиси калия в 15 мл метанола. К приготовленному раствору в атмосфере азота при постоянном перемешивании при 25 С добавляют в те чение 30 мин порциями 2,5 г пропил бромида и 0,6 г боргидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем разбавляют 50 мл воды. Выпадающий в осадок продукт после отстаиванияотоильтровывают, промывают и высушивают. В результате получают 3 г сырого 5(6)-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамата с т.пл. 206208 С. Выход 57, после перекристаллизации из н-пропанола т.пл. 210215 С. Полученный продукт идентичен продукту, полученному в соответствии с примерами 1 и 2.П р и н е р 5. Готовят суспензию дд г 2-(метоксикарбониламино 7 бензимидазол-5(6)-илдисульфида в 30 ил метанола и добавляют к ней в атмосфере ааота горячий раствор 1,2 г гидроокиси калия в 15 мл метанола. К полученному раствору добавляют в течение 30-д 0 мин 0,8 г боргидрида натрия. После 30 мин перемешивания к смеси добавляют 1,2 мл уксусной кислоты,а затем раствор 2,5 г пропилбромида в 10 мл метанола и перемешивание продолжают в течение еще 2 ч. Затем смесь разбавляют 50 мл воды. ПослеЗатем растворяют 0,56 г гидроокиси калия в 10 мл абсолютного спирта,добавляют 1,3 г пропилбромида и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2-3 ч, после чего разбавляют ее водой. В результате получают 1,0 г 153) 5(6)-пропилтиобенэимидазолил-2-метялкарбамата,т.пл. 2 т 1-213 с.П р и м е р 7. К суспензии 11,11 г 2-(метоксикарбониламино)беизимидазол-5(6)ИПдисульФида в 100 мл горячего спирта добавляют раствор 11,2 г гидроокиси калия в 15 мл воды, а затем в атмосфере азота добавляют порцивми раствор 12 г кристаллического сульфида натрия в 15 мл роды. Продолжительность операции 30-45 мин. Затем к горячей реакционной смеси добавляют в течение 10 15 мин приготовленный из 1,9 г анилина раствор хлорида Фенилдиазония с добавкой ацетата натрия в качестве буфера. При этом происходит энергичное вспенивание, прекращающееся через 15-20 мин. Устанавливают рн смеси 6,5. Внпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают и высушивают. В результате получают 3,2 г 60 5(63-оениптиобензимидазолил-2-метилкарбамата, т.пл. 2 д 3 ЦразлП р и м е р 8. 2,2 г 2-(метоксикарбонипамино)бензимидазол-5(6)-ипдисульфида растворяют в 60 мл горячей уксусной кислоты. Затем добавляют к раствору в атмосфере азота порциями 0,8 г порошка цинка. После полного растворения цинка смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота с спиртовым раствором гидроокиси калия. Смесь фильтруют и к спиртовиму раствору добавляют 1,3-пропилбромида. Смесь оставляют стоять в течение 2 ч при комнатнойтемпературе, разбавляют водой, выпадающий в осадок продуктотфильтровнвают промывают и высушивают. В результате получают 1,8 г (682) 516)-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамвта,т.пл. 211-21 дС.П р и м е р 9. 2,2 г 2-(метоксикарбониламино)бемэимидазол-5(6)-илдисульфида растворяют в до мл спирта,содержащего 0,6 г гидроокиси калия,и к горячему раствору добавляют в течение 1 ч раствор 1 г глюкозы е 15 мл води. Смесь выдерживают в течение 15 мин при температуре кипении, а затем фильтруют в атмосфере азота через друк-Фильтр. Спиртовой раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют к нему 1,3 гпропилброиида. Через 3 ч смесь раз бавляют до мл воды. Внпадающий в осадок продукт отфильтровывают промывают и высушивают. В результате получают 1,6 г (602) 5(6)-пропилтиобенаимидазолил-2-метилкарбамата. т.пл. 210-213 С.П р и м е р 10. Готовят суспензию 2.2 г 2(метилкарбониламимо)бензимидазол-5(6)-ипдисульфида в 10 мл этанола, содержащего 1,6 г гидроокиси капия. и добавляют к ней 2 г амимоиминометансульфиновой кислоты и 1 каплю спиртового раствора цетиппиридинийбромида (или гексадецилтрибутилФосфонийхлорида). Смесь выдерживают в течение 2-3 ч в атмосфере азота при температуре кипения, затем охлаждают до комнатнбй температуры и добавляют к ней 1,3 г пропилбромида. Через 3 ч смесь разбавляют до мл воды и устанавливают рН равный 6. Внпвдающий в осадок продукт отфильтровнвают промывают н высушивают. В результате получают 2,1 г (792) 516)-пропиптиобензимидазолил-2-метилкарбамата т.пл. 210-212 С.П р и м е р н 11-22. Аналогично примерам 1-10 с использованием соответствующих исходннх веществ получают соединения обцей Формулы 1.(д 4 - нетоксикарбонилу.метил Верстка КазпатеНтШ Исполнитель 1 ЬТЬГ 0 рбуНовОтветственный за выпуск Э.3.ФаИзова