Способ получения производных стильбена

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД НЫХ СТИЛЬБЕНА(57) Изобретение касается производных бензостильбена. а частности получения соединений общей ф-лы 1 З-Нъ. 4-Н 2-СЬН 3 ССНзСН-СвН 4-4 Х-(СРЦТУ- где Нт и 82Изобретение относится к способу получения ноаык стильбенпроизводнык общейс к к Х - -О-. -5 т или МНУ т морфолино- или пиперидиногруппу,которые можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных иСН СН Снд (НХ О. 5, МН У морфолино- или пиперидиногруппа. которые можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных ноаообразований и их профилактики. Цель о СОЗДЗННЕ НОВЫХ ЗКТИВНЫХ И МЗЛОТ КСИЧНЫХ веществ указанного класса. Синтэз ведут реакцией Виттига из соединений ф-л П и Н з-лт. 4-Н 2 СвН 3-СН(СН 2-РО 3 А н 4 СНО-СаН 4-Х-СН 22-У (т). где о арил, А анион органической или неорганической кислоты. Новые вещества менее токсичны. чем известный ретиноид, и не оказывают побочного А-гипервитаминоза. 2 табл.системной и местной профилактики названных поражений.В литературе описано получение олефинов из карбонильных соединений н фосфоранов реакция Виттига.Целью изобретения является разработка способа Получения новых производных стильбена. которые бы были менее токсичны. чем известный ретиноид этиловый эфир р КЕНЧБ. б. 7. В-тетра-гидроб, 5. 5. З-тетраметил-Ънафтилд-пропенилг бензойной кислоты.Поставленная цель достигается описываемым способом получения соедпнет-Тий . который основан на известной реакции Виттига.Способ согласно изобретению состоит в том. что соединение общей формулы Н3 Ф т иль где Вт и П имеют указанные значенияА анион неорганической или органической кислоты. подвергают взаимодействию с соединени ем общей формулы Н СРеакцию взаимодействия можно осуществить в обычных для реакций Виттига условияд. При этом соединения Н и Н подвергают реакции в присутствии акцептора кислоты. например в присутствии такого сильного основания. как, например. бутиллитий. гидрид натрия. трет-бутилят калия или натриевая соль ДМСО (диметилсульфоксида). предпочтительно в присутствии неаамещенного или замешанного низшим алкилом этиленоксида. например 12-бутиленоксида. в отсутствии или присутствии растворителя. например простого эфира. такого как диэтиловый эфир или ТГФ тетрагидрофуран). или в ароматическом углеводороде. например бензоле или толуоле. в температурном диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения реакционной массы.Из анионов А- неорганических кислот предпочтение отдается ионам хлора и брома или гидросулъфата. а из анионов органических кислот т иону тоэилокси. Арильныи остаток О предпочтительно означает неза тиещенный или замощенный фенил, напри мер р-толил. Изобретение иллюстрируется примераМИзтилгрифенилфосфонил взвешивают в 1.2 л ТГФ, Затем с перемешиванием при 0 С прикалывают 406 мл бУТИЛдИТИЯ(1.6 МОЛЯрНЫЙ раствор в гексане). После перемешивания в течение 1 ч при 0 С к полученному темнокрасному раствору прикалывают 120 г 4-(2 морфолиноэтоксюбензальдегида в 400 мл ТГФ. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную массу выливают в 3 л смеси метанола и воды(641) и экстрагируют гексаном. Органическузо фазу промывают водой. высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Получен 2463ный желтоватый кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексане. в результате чего получают 123 г вино-НЕ/-2-/5.6.7.8-тетрагидро 5.5.8 В-тетраметилд-нафтил/ пропенилфеноксиэтилморфолина в виде белых кристаллов с Тдд 10740900Используемый в качестве исходного продукта 4-2-морфолинозтоксщбензальдегид получают следующим образом.92.8 г д-оксибенэальдегида растворяют в 820 мл диметилформамида. По добавлении 228 г 42-хлорзтил)-морфолина и 415 г тонкоизмельченного карбоната калия полученную реакционную массу в атмосфере аргона и с сильным перемешиаанием в течение ночи нагревают до 100 С. Охлажденньти раствор выливают в З л ледяной воды. экстрагируют этилацетатом. промывают водой. высушивают и выпаривают. Остаток ТЕМНОЕ МЗСЛО ЙЕПВГОНЯЮТ В БЫСОКОМ ВЭКУУ ме. в результате чего получают 32 г 4-2 морфолинозтоксибензальдегида в виде желтоватого масла Тяип 145-150 Ст 33 Па.П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из 26 г бромида трифенил-ЪП.ту 3.3-тетраметил-б-инденилзтилфосфонътя и 10 г Н морфолинозтоксщбензальдегида после перекристаллизации из гексане Получают 13.6 г 4-2-р(/Е/-2-/1.1.3.3-тетраглетил-5 инденилттропенитпфенокси зтимморфолинз в виде белых кристаллов с Ты 85-8 БС.П р и м е р 3. К суспензии 89 г трет-бутипата калия в 1 л толуола прибавляют при 0 С порциями об г бромида 2-5.б.7.8-тетрагидро-б.5.Вбтетраметил-2 нафтилэтил трифенипфосфонив. После перемешивания в течение 2 ч в атмосфере аргона при 0 С к густой реакционной смеси темно-красного цвета прибавляют каплями раствор 175 г 4-(2-пиперидинозтокси)бенэальдегида в 200 мг толуола и перемешивают еще 20 ч при комнатной температуре. После обработки аналогично примеру 1 и перекристаллизации из гексана получают 179 г 1-2-р-/Е/-2-/56.78-тетрагидро-5.5.8.Вт тетраметил-Ънафтигг/ пропенилъреноксизтилпиперидина в виде белых кристаллов. Тнд 91-93 С.П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 из 30.6 г бромида 25.6.7.8-тетрагидро-5.5.8.8 тетраметил-2-нафтил)этил трифенилфосфония и 12.5 г 42-морфолинозтилтио)6 ен зальдегида получают 13.9 г 42 р-/Е/-2-/5.б. В-тетрагидро-5.5.8.8-тетраметил-2-нафтил/ пропенип)фениптиоэтилморфолина. Тдд 125-127 С.П р и м е р б. Аналогично примеру 1 из 22 г бромида 2-56.ЪЕБ-тетрагидроабдв-тетраметилд-нафтилртил трифенилфосфония и 9.5 г р-ПТМорфолиноатилметиламинщбензальдегида после перекристаллизации из гексана получают 7 г гНЗ-Мметил-р-ЛЕ/-2-/56.7.8-тетрагидро 5.5 8.8-тетраг.гетил-2 нафтил/пропенилрнилиноэтилглорфолина в виде белых кристаллов. Тпд 86-88 С.Используемый в качестве исходного продукта р-2-морфолинозтилметиламинщбензальдегид получают. как описано в примере 1 из д-фторбензальдегида и 42-М-метиламинортилЪ-торфолина в видекоричневого масла. которое выкристаллизсвываетсл на холоде.П р и м е р 7. Аналогично примеру 1 из бромида 2-5.6 ТВ-гетрагидро-ЬБВВ-тетретлетилО-нафтитэтттгт трифенилфосфония и д-2-(тетрагидро-дГН-1 д-тиазин-Фигнэтоксщбензальдегид-т.1- диоксида после перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре. очистки. БЖХ на силикагеле смесью гексана и этилацетата 1-2) ивыкристаллизации из смеси этилацетата и гексана получают гетрагидро-4-2-р(1 Е/-2-/5.6.7.8-тетрагидро-5.5.8.В-тетраметил- 2-нафтил/пропенил)феноксизтил-2 Н 1.4-Тиа 3 ин-1.1-ди 0 ксид Тпд 144-145 С.4-2-(тетрагидро-4 Н-1.4-тиа 3 ин-4-ип)этоксибен 3 альдегид-1.1 - диоксид получают следующим образом.11.6 г д-оксибензальдегида в 160 мл ДМФ диметилформамид вместе с 156 г 4-(2-хлорзтил)-тет рагидро- Н- 1 д-тиазин-1 .1 диоксида и 21.6 г измельченного в порошокдозировкашг/Число крыс сУвеличение или Е опухолями. 36 от контрольных жинотныхкарбоната калия в атмосфере аргона в течение 2 ч нагревают до 1 ООС. После охлаждения массу выливают на 150 г льда. З раза экстрагируют 300 мл этилацетата. а органический слои промывают 2 раза 150 мл воды,высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Кристаллический остаток бе жевого цвета 22.1 г) как таковой используется в указанной реакции Виттига. Гробу продукта хроматографировали на силикагеле смесью этилацетата и гексане 421. После перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана получали бесцветные кристаллы с Тпл 1 О 1-102 С.П р и м е р В. 2.1 г бромида 1-(б.7.8.9 тетрагидро-ТТ-диметил-БН-Бензоциклогептен-2-илзтил трифенилфосфония взвешивают в 10 мл толуола. после чего при ОС добавляют 0.5 г трет-бутилята калия. После перемешивания в течение 2 ч при комнатнои температуре прикапьтвают раствор 0.94 г д-ЕЗ-морфслиноэтоксщбензальдегида в 5 мл толуола и перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре. После упаривания основного количества растворителя реакционную массу выливают в смесь метанола и воды (611) и несколько раз экстрагируют гексаном. органическую фазу промыают водои, высушивают и выпаривают. После перекристаллизации остатка из гексане получают 0.4 г 42 р(Е-2-6.78.9 тетрагидро-ДТ-диметил-БН-бензоциклогептен -2-ил)пропенилфеноксиэтилморфолиНа. Тпп 78-79 С.Биологическую активность новых соединении можно Определить с помощью из вестной методики. При проверке действия на индуцированные оральным введением диметилбензантрацена опухоли грудной железы у крыс с помощью соединении формулы получены следующие результаты (см,таблд)Увеличение или уменьшение уменьшение среднего кол-ва среднего объема опухолей на кры- опухолей на крыУвеличение или Увеличение или уменьшение уменьшение среднего кол-ва среднего объемаСоединения формулы г можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований. предзлокачественных поражений. а также для системной и местной профилактики названных поражений.Кроме того. они пригодны для местной и системной терапии акне. псориаза и ДРУ гих дерматозов сопровождаемых усиленным или патологическим ороговением. а ТЭКЖ ВОСПЗЛИТЕЛЬНЬРХ И ЭПЛЕВГИЧЕКИХ ДЕ рматологических поражений. Соединения Формулы можно использовать и для лечения заболеваний слизистой оболочки. связанных с воспалительными или дегенеративными метапластическими изменениями. Далее. соединения формулы преимущественно можно использовать в препаратах для местного лечения и профилактики поврежденной воздействием света кожи (кожи пожилого возраста).Прогрессивные свойства новых соединеттий следует усматривать в том, что эти соединения обладают только незначительной токсичностью или же вообще не облада вотных опухолей на крых опухолей на кры сх 9 тмм 3 1 5 п Ъ для. - 90 50 -70 610 Контрольная группа 100 131 10500 120 85 -38 30 Контрольная группа 0 100 5 б 963 апроявляется в их активности при возбужде нии симптомов витамин А-ггтгтервтттамино за Такими симттомагии являются лагеря весывыпадение вол-э изменение кожи и сгшзистон оболочки и перелом костей Постанот к опытадля определения активности при витамин А-ги первитагиинозе осуществляют известным спо собом. При этом определяется наинепьпнтя доза. которая приводит у мышей к возбужде нию симптомов витамин А-гипервитагттттттоззизвестных ретиноиддов можно назвать Этилоткислоты со следующей структурой.Это соединение в дозе 0.1 мг/кг вызывает у мышей витамин А-гипервитаииноз. При той же сзмои постановке опыта новые соединения. даже в дозе 400 мг/кг. такого витамина А-гипервитаминоза не смогли вызывать. Постановка опыта для определения противоопухолевой активности у крыс с химически индицированчными опухо гями молочной железы не дала никаких сравнимых результатов. так как опыт не производился в идентичных условиях. Однако приведенные в табл данные достаточно ясно показывают, что контрольное соединение в дозах. предотвращающих образование опухолей. оказывается токсичным. приводя у подопытных животных к резкой потере веса