Способ получения производных дипептидов

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(56) Опдессй М.А., Кид 1 п В. СцзЬтаи В.И., Ве 13 п оЕ 5 рес 1 Е 1 с 1 п Ь 1 Ь 1 согв 05 апзйосепэйп-сопуегс 1 пг епгуте пеи с 1 аз оЕ-ога 11 у ассйче апс 1 Ьуретсеп 51 уе ааепгв, 8 с 1 епсе(54) СПОСОБ ПОПЕЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИПЕПТИДОВ(57) Изобретение касается производных пептидов, в частности соединений общей формулы СН 5 (СНа)2 сн(соок,2 - ын-снкд- с(о) ы . сн(соон)(с дгднд, где к, н СдН 5 К 2 СН 5 (СНд)4 ЫН 2 кото рыспособны ИНГИбИРОВЗТЬ ЗНГИОТЕНзинконвертирующий эффект и могут быть использованы в экспериментальной биологии и медицине. Для выявле-С ния лучшей активности у соединений указанного класса были синтезированы новые 1. Их получают из СеН 5(СН,),С(О)-СООК, и СН 2(СН 2)д сн(соон)ы-с(о)снпзын где каВ ПРИСУтствии натрийцианбойгидридаэ как восстановителя споследующй удалением, при необходимости, защитных групп обработкой соответствующей кислотой. Получены 1 а) Ы-(1-карбокси 3 фенилпропил)-аланил-йгпро лин 5, 5, конфигурации т 3 пл. 148 - 151 сы 3 67 1 о) пт 1-(5)-этоксикарбонил 3 фенилпро пионил)Ыаланилапролин т.пл. . 144 - 145 ск 413,54 1 в) Ы-1(5)карбоКси-3-фенилпропил дглизил-й пролин, т.пп 150 С(разл) -23. 1 аЬ показы вают лучшую активность в отношении ангиотензинконвертирующего фермен та в сочетании с низкой токсичностью.Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений, а именно производных дипептидов общей формулыгде К, водород, С 2 Н 5 3,-дСНд,-СНСН,СН,СНПНд обладающих способностью ингибировать ангиотензинконвертирукшппйфермент,который может найти применение в экспериментальной биологии и медицине. Цельизобретения - способ получения новых производных дипептидов,обладающих более высокой способностью ингибировать ангиотензинконвер тирующи фермент. П р и м е р 1. Получение Ы-(1-карбокси-3-фенилпропил)-Ь-аланилЪ-пролина.Смесь 1,49 г 4-фенил-2-оксомасляной кислоты и 0,31 г Ь-аланил-Ъ-пролина в воде при рН 7,5 обрабатывают 0,32 г натрнйцианборгидрида в течение ночи. Затем реакционную смесь пропускают через колонку с сильнокислотной ионообменной смолой. Целевой продукт злюируют с помощью 22 ного раствора пиридина в воде. В итоге получают 0,36 г сырого продукта, который дополнительно очищают с помощью колоночной хроматографии на полистиролъной смоле ХАЛ-2 (меш. 200-400), используя в качестве алюента 0,1 М раствор гидроокиси аммония в смеси вода метанол, 955(объем). Первый изомер выходитив колонки после пропускания 375400 мл элюента, а второй с 440-480 мл элюента вместе с промежуточными фрак циями, содержащими смесь изомеров.Фракцию, содержащую первый изомер,сушат лиофильно. В итоге получают 0,13 г белого твердого вещества,ко 5 тороеЬперекристаллиэовывают из 1 мл воды, подкисленной до рн 3,0. В итоге получают 0,094 г П-(1-карбокси-3-фенилпропил)Ъ-аланил-Ъ-пролмна, иеющего по данным рент геноструктурного анализа З, 3, З-конфигурацю с тдпл. 148 - 151 С год -67.0 (с 0.1 нс 1).1,03 г этилового эфира 2 оксо-4-фенилмасляной кислоты и 0,19 г Ъ-аланилЬ-пролина растворяют в 50 ном водном этаноле. К полученному раствору по каплям добавляют 0,19 г натрийцианборгидрида в водном этаноле в течение 2 ч. По окончании реакции раствор пропускают через колонку с силънокислотной ионообменной смолой, элюируя целевой продукт 22 ным раствором пиридина в воде, Фракции, содержащие продукт, лиофилизу ют. В итоге получают 0,25 г сырого продукта, из которого целевой изомервыделяют с помощью колоночной хроматографии аналогично примеру 1. В ито ге получают Ы-(1-(З)-этоксикарбонил-тП рии м е р 3. Получение Ы-(1(5)-карбокси-3-фенилпропил)-Ь-пизил-Ъ-пропина. 2-оксо-4 фенилмасляную кислоту конденсируют с Ы 5-третбутилоксикарбонил-Ъ-лизил-Ъ-пролином в присутствии натрийцианборгидрида в условиях примера 1. Продукт конденсации адсорбируют на сильнокислотной ионообменной смоле, а затем элюируют 22-нм раствором пиридина в воде Фракции, содержащие продукт, ударивают, остаток обрабатывают 4 н. раствором НС 1 в этилацетата, раствор упаривают. Полученный продукт адсорбируют на сильнокислотной ионообменной смоле, а затем элируют 2-ны раствором пиридина в воде. Фракции,содержащие целевой продукт, пиофнлизуют. В итоге получают Ы(1--этоксикарбонил-З-фенилпропионил)-Ъ-аланилЬпролин в виде белого порошка с т.пл. 150 С Сразл.) с содержанием основного вещества по данны НРЪ С 9 в,523 23 (с 1 АсОН)..Полученные в примерах 1 - 3 соединения в опытах тп уйуо и 1 п уйгго показали высокую ннгибиторную активность в отношении ангиотензинконвертирующего фермента в сочетании с низкой токсичностью.Способ получения производных дипептидов общей формулы12 с На Тсоон СН С 2 Ьэ, СООНК СНЭ, СН 2 СН 2 СН 2 СНд -ЫН 2, где Кз- Снд, СН 2(СН)ЗЫНСООСССНЗ) о т л и ч а ю щ и й с.я тем, что в присутствии натрийцианборгицрида в соединение общей формулы качестве восстанавливающего агентаН 1 ООСССН 2 СН 2 необходимости защитных групп при