Способ получения производных стильбена

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СТИЛЬБЕНАИзобретение относится а способу полУЧЭРГИЯ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ СТНЛЬБВНЗ. КОТОрые можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований. предзлокачественных поражений. а также для Системной и местной профилактики назван. ньнх поражений.Кроме того. они пригодны для местной и системной терапии вине. псориаза и друГ ДВРМЭТОЗОВ- сопровождаемых усилен(57) Изобретение касается производных стильбена, в частности получения соединений общей ф-лы 1 3-КГ 4-Д-С 6 Н 3-С(СН 3) СН-С 6 Н 4-4-Х-СН 2)2-У. где(К 1 К 2) -группа-11 К 3 - при К, Н или низший алкил У-морфолин или пиперидин, которые можно использовать для местнои или системной терапии доброкачественных и злокачественных образований, а также для лечения заболеваний слизистой оболочки и кожи пожилого возраста. Цель - создание новых активных и малотоксичныхвеществуказанногокласса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы 1, где вместо группы -Х(СН 2)2-У. находится группа 2 ОН, меркапто или НЕ, с соединением ф-лы Ь-(СН 2)2-У, где Ь - отЩепляемая группа. Новые вещества практически не токсичны и не вызывают при дозе 400 мг/кг витамин А гипервитаминоза. 1 табл.Соединения можно использовать и для леЧЭННЯ заболевании слизистой оболочки,связанных с воспалительными или дегенеративными метаппастическими изменениями. и в препаратах для местного лечения и профилактики поврежденной воздейст вие света кожи (кожи пожилого возрастаИзвестно алкилирование галогенсодержгщями соединениями спиртов. первичныхН д 3 Т 9 ИН ОРОГО . или вторичных аминов и меркаптанов с полУчением соответственно простых. вторичных или третичных аминов и тиоэфиров, 179172 Н 1) (о) 21 (61)Известеи также аналог по структуре и назначению. а именно этиловый зфиргдЕ 2 Ед 57 В-тетрагидро-БЬАЗЛ-тетраметил- 2 нвфтнЩ-пропенил/бенэоииои кислоты. нзвестныи как ретинонд.Цель изобретения - разработка способа получения. основного на известных реакци д их новых производных стильбена. которые б бы обладали меньшей токсичностью. чемизвестный способ. Поставленная цель достигается спосо бом получения новых производных стильбена формулыХ- -О-. -5- или мед. где На водород или низший алкилт морфолин или пиперидин,заключающимся в том. что соединение формулы Н2 - оксид меркапто- или МРа-группа, где На имеет указанные значения. подвергают взаимодействию с соединением формулы пиП р и м е р 1. 0,75 г ЬОЪ-нои суспензии гидрида натрия в минеральном масле суспендируют в 10 мл диметилформамида,При перемешивании при 0 С прибавляют каплями раствор 5 г р-/(Е 2-5.6.7.8-тетрагидро-5.5.8.8-тетраметил-2-нафтил) пропенил/фенола в 30 мл диметилформамида. После перемешивания втечение 1 ч при 0 С прибаеля ют каплями раствор 4.7 г М-(З-клорзтилЬ-порфолина в 30 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до 70 С. охлаждают выливают на ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор многократно промывают водой. высушивают и выпаривают. Получают масло желто-коричневого цвета. которое очищают путем фильтрования через силикагель растворителыэтилацетатч то, этанола) и пврекристалпизовывают из гексане. Выделяется 4,5 г 4-12-11-1 Е)-25.6.,8-тетраИд 130-5.5.8 АЗ-тетраметил-Ънафтил)пропвннл/феноксн/этилЪморфолина в виде бвлык кристаллов с Т. 101 Ю 9 С.Л р и м в р 2. Аналогично примеру 1 из 5 г р-Е)-2-5.6.г.8-тетрагидро 5.5.В.8 тетраметил-й-нафтил) проломил/фенола и 4. г 1-(2-клорэтил)пиперидина получают 5.2 г 12-/р/Е-2(5.6.ТВ-тетрагидро-БЬАЗ Втетраметил-З-нафтил проленимфенокоплатил/пиперидина в виде белых кристаллов с Там. 91-9396.П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 можно получить следующие соединения 4-/2-/р-/(Е 2-11 дд-тетраметил-динденнл) пропиленЛренокси/отил/морфолин в виде белых кристаллов с Там. 85-В 5 С 4-12-15/Е-2-(Б.7.8.9-гетрагидро-Тд-диметил-БНбензоцттклогептендил) пропенил/фенокси/атилторфолин с Тпд. 7879 С 442-1181 метил-р-/(Е-2-(5.6.7.8-тетрагидро-5.5.5 т 8-тетраметил-2-нафтил) послания/анилино/атил/морфолин в виде белых кристаллов С Тпл. 853800П р и м е р 4. 231.6 г р-/(Е)-25.6.7.Б-тетрагидро-5.5.В.8-тетраметил-З-нафтил) пропенилМнилина растворяют в 4,5 л метилендиклорида. При 0 С сперва прибавляют 1.2 л пиридина. а затем при интенсивном перемешивании прибавляют каплями 520 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при 0 С прибавляют 3 л ледяной воды. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют еще два раза метилснклоридом. Объединенные органические фазы промывают водой. высуШИВВЮТ НЗД СУЛЬФЭТОМ НЗЦЗНЯ И ВНПЗВИВЗ ют. После перекристаллизации остатка из гексане получают 242 г 2.2.2-трифтор-Н/ р-т/(Е)-25.Б,7.В-тетрагидроддгтетраметил- 2-нафтил)пропенилЛфенил/ацетамида в виде бесцветных кристаллов с Тм. 142144 С. За счет фильтрования маточного раствора через силикагель (растворитель) тексан и этилацетат в отношении 91) и повторной кристаллизации из гексане получают еще 31 г желаемого продукта.120 г полученного таким образом продукта растворяют в 1.5 л диметилформамида. После прибавления 276 г 4(2-хлорэтил)тлорфолина. 85 т мелкопорошкового карбоната калия и 0.3 г йодида натрия суспензию нагревают в течение 2.5 ч до б 0 С. охлаждают и выливают на 1 л ледяной воды. За счет экстрагирования этилацетатом получают после выпаривания масло слабо-коричиеаатогоцвета. которое на колоде кристаллизуется и которое можно перекристаллизовывать из гексане. Получают 134.6 г 2.2 Та-трифтор-М-П-морфолинатил)-4-/(Е)-2-5.б.7.8-тетрагидро- тетрагидроЭЬАЪВ-тетраметил-г-нафтилпсоленияаце твиилида в виде бесцветных кристаллов с Тд,95-97 С.Этот продукт растворяют в 2.5 л этанола. Затем прибавляют 75 г гидроокиси калия д 800 мл воды и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температура. Реакционную смесь выпаривают до получения приблизительно одной трети исходного объема. разбавляют ледяной водой и многократно экстрагируют этилацетатом. Полученный после выпаривания растворителя сырой продукт можно перекристаллиаовывать из этилацетата и гексане. Получают 86 г 4-12-11-/Е 2-(5.6.7.В-тетрагидро-5.5.8.8 четрагидоо- 5.5.8.В-тетраметил-2-наф тищпропенил /-анилино Лэтнп/тиорфолина с тм. 12412 бС.П р и м е р 5. К суспензии 25 г алюмотидрида лития в 300 мл тетрагидрофуран-та при 0 С прибавляют каплями раствор 150 г 5-р 1/Е)-25.Б.7.8-тетрэгидро-5.5.8.В-тетра метил-Я-нафтил пропенил/фенил/диметилтиокарбоната в 600 мл тетрагидрофурана. После перемешивания а течение 1 ч при 0 С осторожно прибавляют каплями 11 воды. подкисляют 500 мл 2 М соляной кислоты и реакционную смесь многократно экстрагируют этилацетатом. Ортаническую фазу промывают водой. высушивают и выпаривают. Получают р-Е)-2-5.6.7 В-тетрагидро 5.5.8.В-тетраметитЗ-нафтил) пропенил/тиофенол в виде масла слабожелтоватого цвета. которое очень чувстеш тельно к окислению. Это масло немедленно растворяют а 400 мл диметилформамида. После добавления 210 г карбоната калия при комнатной температуре прибавляют каплями раствор 140 г д-йхлор-зтищморфопина в 300 мл диметилформамнда и перемешивают еще 20 ч. Затем выливают на ледяную воду, экстрагируют этилацетатом,промывают водой высушивают и выпаривают. За счет фильтрования сырого продукта через силикагель (растворитель сперва гексан и этилацетат в отношении 41. а затем гехсан и этилацетат в отношении 11 и поРВКРНСТВППИЗЭЦНИ ИЗ ГЕКСЗНЗ И ЗТНПЗЦЕТЗТЗ получают 112 т 4-/2-/р/-(Е-2-5. 6. 7. В-тетрагидро- 5.5.8 В-тетраметил-З-нафтилутропенилЛтзенип/Чио/этипХморфолина а виде слабожелтоватых кристаллов с Тдд, 125127 С.Биологическую активность новых соединений можно определить с помощью известной методики постановки опытов. Припроверке дейстия на индуцированные оральным введением димегилбензаитрацв 2464на опухоли трудной железы у крыс с помощью соединений формулы 1.Прогрессивные свойстве новык соединений следует усматривать в том. что эти соединения обладают только незначительной токсичностью или же вообще не обладают токсичностью. Токсичность ретиноидов проявляется в их активности при возбуькдвт нии симптомов витамин А типервитаминоза. Такими симптомами являются потеря веса. выпадение волос. изменение кожи и слизистой оболочки и перелом костей. При этом определяется наименьшая доза. которая приводит у мышей к возбуждению симптомов витамин А-гипервитаминоэа определенной силы В качестве представителя ИЗВЕСТНЫХ ретиноидов. КЗК уже ОТМЕЧЭ лось. можно назвать этиловый эфир р-1(Е-25.б.Т.8-теграгидро-БЬВВ-тетраметил-Яг-нафтил прояснил/бензойной кислоты. Это соединение в дозе 0.1 мг/кг вызывает у мышей витамин А-типервитаминоз. При той же самой постановке опыта новые соединения. даже а дозе 400 мг/кг. такого витамин А - гипервитаминоза не смогли вызывать.Способ получения производных стильбена общей формулыХ т -О-. - или МВт,где На - водород или низший алкил т морфолин или пиперидин. о т л и ч а ю щ и я с я тем. что соединение. я где Нт и К имеют указанные значения 2 оксид меркапто- или МПа-группа. где На имеет указанные значения. подвергают взаимодействию с соединением формулы ЬСНгСНтЧ.где т имеет указанные значения 1. - отщепляемая группе.Увеличение или уменьшение среднего количеств опухолей наУвеличение или уменьшение среднего объма опухолеи на кзэысу. ммВерстка Казпатент, исполнитель Р.Г.Фалалеева Ответственный за выпуск Э.З. Фаизова