Производные аминоалкилбензола или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами

где 81 и 22 каждый означают водород. низший алкил или вместе образуют неразеетвленный алкилен С 21О алкипен (344, минимум с двумя атомами С между двумя свободными валентностямиН означает, что кольцо не замещено или замещено галсгеном, трифторметилом. нитрогруппои или низшим алкилом.а также к приемлемым для фармацевтических целей солям этих соединенийс кислотами. Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами. в частности имеют выраженные противогрибковое и синергическое действия а комбинации с известными противогрибковыми веществами. подавляющими биосинтез таких стеропов. как кетоцонааол и тербинафин. Поэтому соединения формулы можно использовать а- качестве лекарств. в частности для борьбы стопическими или системными заражениями. вызываемыми патогенными грибками,или для предупреждения подобного рода заражений. Выражение низший обозначает остатки и соединения с числом атомов С не более СЕМИ. предпочтительно не ОЛЕВ четырех.Выражение алкил обозначает неразветвленньте ИЛИ ПЭЗВЗТВЛЕННЫВ НЗСЫЩЗННЫВ углеводородные остатки. например метил. этил. пропил. изопропил. третгбутил.Выражение алкокси обозначает присоединенные через атом кислорода алкилы. такие как метокси и этокси.Выражение алкилен обозначает неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные остатки с двумя свободными валантностями. такими как диМЗТИЛВН. триметилен. тетраметилен. ПЭНТЗ метилен. гексаметилен.Выражение галоген обозначает четыре вида галогенов фтор, хлорубром. йод.В рамках этого аспекта Изобретения предпочитаются следующие соединения формулыНовые соединения формулы и их приемлемые для фармацевтических целей соли4 С КИСЛОТЗМИ СОГЛЭСНО ИЗОбРЭТЕНИЮ получа ют тем, что а) соединение общей формулыгде Х - отщепляемая группа На. О. К имеют вышеуказанное значение. подвергают реакции взаимодействия с амином общей формулы нмк к где Н и Н имеют вышеуказанное значение. б) соединение общей формулыгде К и Н каждый означаютнизший алкил или вместе образуют диметилен или триме тиленд 2 з В . Н К . О и Я имеют вышеуказанноев виде реакционноспособного производного в присутствии кислоты Льюиса подвергают реакции взаимодействия с СОЕДИНеНИсМгде 521. 82. Ка, О имеют вышеуказанное значение, в присутствии основания подвергают реакции взаимодействия с соединением об щей формулы онс (хгде О - группа О, уменьшенная на атом водородаз) полученное соединение формулы (1) при необходимости переводят в приемлемую для фармацевтических целей соль с кислотой.Реакцию взаимодействия соединения формулы (Н) с амином НМК 1 К 2 согласно варианту а) способа осуществляют известными специалисту методами. Ее. в частности,проводят в полярном растворителе и в присутствии основания. в качестве акцептора кислоты в температурном интервале около 0-15 )С. При этом пригодными растворителями являются. например. такие низшие спирт ы. как метанол и этанол. и такие низшие диалкилкетонт, как ацетон. Пригодными основаниями являются. например. амин формулы ННН 1 К 2 в избытке. третичные амины,напримердриатиламин, и такие неорганические основания, как карбонаты, гидроокиси и алкоголяты щелочных металлов.Реакцию окисления соединения (Н) согласно варианту б) такжеосуществляют известными специалисту методами. в частности в присутствии инертного растворителя и в присутствии окислителя в приблизительном температурном интервале от- 80 С до комнатной температуры. Пригодными растворителями являются, например. хлорированные низшие углеводороды. например, метиленхлорид и хлороформ. ПриГОДНЫМИ ОКИСЛИТЭПЯМИ ЯВЛЯЮТСЯ,например. двуокись марганца или смеси ДМСО с оксалилхлоридом, дициклогексилкарбодиимидом или ацетангидридом и третичным амином, например тризтипамином.(/) с соединением (/) по варианту в) также осуществляют известными специалистурителе и в приблизительном температурном интервале от - В 0 С до комнатной температуры. Подходящими растворителяМИ ЯВЛЯЮТСЯ. например. ТЗКИЕ НЕЦИКПИЧЭские и циклические простые эфиры. как диэтиловый эфир, метил-третгбутиловый эфир и тетрагидрофуран. и смеси этих соединений.Для обработки соединения формулы Ш водной кислотой согласно варианту г) применяют предпочтительно разбавленную водную минеральную кислоту. например разбавленную солянуюм проводят реакцию в температурном интервале примерно от 0 С до комнатной температуры. .Реакцию взаимодействия реакционноепособного производного соединения формулы (/а) с соединением формулы МПа) или реакционноспособного соединения формулы(/б) с соединением формулы мне) согласно вариантущспособа осуществляют известными специалисту методами. Реакцию проводят предпочтительно в инертном растворителе и в присутствии кислоты Льюиса в температурном интервале примерно от 0 С до примерно 10 ОС. Подходящими растворителями являются. например. такие галогенированные низшие углеводороды. как метиленхлорид. хлороформ и этиленхлорид. нитробензол. сероуглерод и избыток соединения формулы МПа). В качестве кислоты Льюиса применяют предпочтительно хлористый алюминий. Подходящими реакционноспособными производными соединений формулы (УНа) или 01116) являются. например. хлориды карбоновых кислот.Реакцию взаимодействия соединения формулы (Ж) с соединением формулы (Х) в присутствии основания согласно варианту е) способа осуществляют известными специалисту способами. Реакцию осуществляют преимущественно в полярном растворителе и в температурном интервале около О 6 ОС. Подходящими растворителями являются. например. низшие спирты. такие как метанол и этанол. и смеси этих соединений с водой. В качестве оснований применяют предпочтительно карбонаты и гидроокиси щелочных металлов. такие как карбонат калия и гидроокись натрия.Реакцию гидрирования соединения формулы (1) или (Х) согласно варианту ж) способа осуществляют известными специалисту методами. в частности в полярном растворителе с элементарным водородом в присутствии пригодного катализатора гидрирования и в приблизительном температурном интервале от 0 С -до комнатной температуры. Пригодными растворителями8 являются также низшие спирты. как метанолм этанол. Пригодными катализаторами являются. например. палладий или платина на угле, окись платины или никель Ранея.Получение приемлемых для фармацевтических целей солей соединений формулы П) с кислотами согласно варианту з) способа осуществляют известными специалисту способами. Имеются в виду соли с приемлемыми для фармацевтических целей неорганическими или органическими кислотами. Предпочтительными солями с кислотами являются гидрохлориды. гидробромиды. сульфаты. нитраты. цитраты. ацететы. сукцинаты. фумараты. метансульфонаты. птолуолсульфонаты. Соединения формулы (П) и их приемлемые для фармацевтических целей соли с кислотами обладают ценными противогрибковыми качествами. Они оказываются эффективными в борьбе со множеством патогенных грибков. вызывающих топические и системные заражения. например с такими видами грибков. как Свподоа аЫсапв и Наторазта саретлашт. Незаменимым энзимом в жизнедеятельности грибков. участвующим в биосинтезе стерола эукариотической клетки. является 2.З-апоксисквален-ланостерол-циклаза. Так. штаммы 5. сегеузае. лишенные этого анзима. не жизнеспособны (см. Р. Кагзтапо Р. Ьасгоще. Мыес. Сел. (Залет. 154. 269 (1977). Тормозящее действие соединений формулы на вышеназванный энзим. содержащийся в грибке С. вписала, выбрали как критерий противогрибкового действия. Торможение можно измерить. например, нижеописанным методом.Установление торможения активности 2.3-эпоксискеален-ланостерол-циклазы грибка Сапоша вписала определением значения С 50. Сначала собирают клетки культуры Салата вписала в конце логарифмической фазы роста и промывают их 100 мМ фосфатным буфером (рН 4 6.9) буфером для переваривания. и 50 мм фосфатным буфером (рН 7.4). содержащим 1 М маннита и 5 мМ ВТТ.1.0 г клеток взвешивают в 5 мл буфера для переваривания и во взвесь добавляют 1 мг зимолазы 10 ОТ (ф-мы Зешаоаки Кооуо. Япония) и 12.5 мкл З-меркаптоэтаноле. после чего ее выдерживают в течение 30 мин при 30 С. Образовавшиеся за это время протопласты отделяют путем центрифугирования (10 мин при 2500 9) с последующим их разрывом путем добавления 2 мл 100 мМ фосфатного буфера (рН - 6.9). В результате повторного центрифугирования (10 мин при 10000 9) получают надосадочную жидкость.9 представляющую собой не содержащий клеток экстракт (СРЕ). Последний разбавляют до содержания 10 мг белка/мл, после чего значение рН доводят до 6,9.Активность 23-3 поксисквален-ланостерол-циклазы в СРЕ измеряют обработкой зпоксида скеалена -СИ в присутствии л-децилпентаоксиэтилена в качестве детергента. Титрацией подходящих количеств испытуемого вещества определяют значения С 5 д,т.е. концентрацию испытуемого вещества, уменьшающую активность энзимэ на половину.Этот опыт проводят следующим образом. Обработкой ультразвуком сначала приготовляют 250 мкМ раствор зпоксида сквалена-Си в 100 мМ фосфатном буфере(рН - 6.9), содержащем 1 п-децилпентаоксиэтилена. К 100 мкл этого раствора добавляют 20 мкл раствора испытуемого вещества (или 20 мкл чистого диметилсульфоксида в качестве контроля). После добавления 880 мкл СРЕ хорошо смешанный раствор со встряхиванием выдерживают в течение 1 ч при 30 С. Затем добавлением 500 мкл 15-ной гидроокисикалия в 90 ном этаноле прекращают реакцию.Полученную смесь два раза экстрагируют 1 мл п-гексана, после чего упаривают гексани образовавшийся липидный остаток смешивают с 200 мкл диэтилового эфира. После тонкослойной хроматографии продукта на силикагеле с метиленхлоридом в качестве растворителя пластинки ТСХ исследуют с помощью сканирующего устройства для установления наличия радиоактивных веществ.В вышеописанных условиях в качестве радиоактивного продукта обнаруживают только ланостерол. Количество последнего сравнивают с количеством радиоактивного ланостерола в контрольном веществе.З начения 1 С 5 о определяют графическим способом, и их указывают в мкг испытуемого вещества на мл. В табл.1 приведены значения С 5 о для показательных представителей соединений формулы , а также данные об острой токсичности при подкожном введении испытуемых соединений мышам (ЛД 5 О в мг/кг),Вышеуказанное синергическое действие соединений формулы и их фармацевтически приемлемых солей с кислотами в комбинации с ингибиторами биосинтеза стерола, например кетоконазола, можно,например, показать методом серийного разведения на агаре. В этих целях используют каэеиновый агар типа Сазиопаоаг и инокуляты (10 клеток/мл) двухсуточных культур СапсПОааКЬЕсапЗ.Тест-вещества(со 10 единения формулы (1), ТВ) наносят в концентрациях 80-125 мкг/мл, а ингибиторы биосинтеза стерола (ИБС) - в концентрации 20-0001 мкг/мл) с кратностью разведения 12. Культуры в течение 2 сут инкубирулот при 37 С. Определяют гиинимальл-вую ингибирующую концентрацию (МИК) отдельныхзначений МИК, вычисляют фракциониро ванную ингибирующую концентрацию(ФИК) по следующей формуле МИКПВ как таковогоМИН ИБС как таковогоСоединения формулы имеют синергическое действие при том условии, что значение ФИК 0,5. Приведенные в табл.2 и 3 данные для соединения по табл.1. представляющего собой показательный представитель определенного формулой (г) класса соединений. в комбинации с кетоконазолом, представляющим собой показательный ингибитор биосинтеза стерола,являются доказательством синергьшеского действия соединений.Соединения формулы (1) и их приемлемые для фармацевтических целей соли с кислотами могут пригиеняться ак лекарства, например в виде фармацевтических препаратов для энтерального или парентерального введения или топического применения. Они могут быть введены орально. например в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже. твердых и мягких желатиновых капсул. растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например в виде суппозиториее, парентерально, например в виде растворов для инъекций или инфузий,или же топически. например в виде главой,кремов или масел.Получение фармацевтических препаратов осуществляют известным специалисту образцом, т.е. тем, что описанные соединения формулыи их приемлемыедля фармацевтических целей соли, если нужно, в сочетании с другими терапевтически ценными веществами, например с указанными ингибиторами биосинтеза стерола. вместе с подходящими. нетоксичными, инертными,терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и. если нужно, с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами перерабатывают а галеновый препарат.