Способ получения 4-{ [ 6-( диметиламино) гексил ] окси} -2-фенилацетофенона и его фармацевтически приемлемых солей с кислотами

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАНО . СН 3 ш н-сн-дв- о-с-сн и его Цэармацевтически приемлемые соли с кислотами можно использовать для подавления или предупреждения грибковых инфекций. в частности локальных инфекций или инфекций всего организма. которые вызываются патогенными грибками. а также для приготовления средств, обладающих ЗНТИГрИбКОЕЫМъ действием. Соединение обладает не только ярко выраженным антигрибковым действием. но и показывает синергетические эффекты в комбинации С другими известными веществами. обладающими антигрибковым действием. которые тормозят биосинтез стеролов. как кетоконазол и тербинафин.Целью изобретения является разработка способа получения нового соединения(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ д-Цб-(ЦИМЕТИЛАМИНШГЕКСИЛ ОКСщ-ЪФЕНИЛАЦЕТОФЕНОНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ(57) Сущность. изобретения продукт 4-БДИМВТИПЭМИНОексилокси-2-фенилацетофенон. т.пл. 6971 С. вьлход 25 пр. Реегент 1 М.М-диметил-б-амино-д-гексанол. Реагент 2 гт-окси-г-фенилацетофенон в присутствии трифенилфосфина и сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты при 2 ОС. 2 таблФормулы 1, обладающего повышенным антигрибковым действием.Соединение Е и его фармацевтически приемлемые соли с кислотами получают взаимодействием 4-окси-2-фенилацетофенона с ММ-диметил-Б-амино-1-гексанолом в присутствии трифенилфосфина и сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты. а продукт реакции выделяют в чистом виде или в виде соли. .В случае проводимой согласно изобретению реакции речь идет об известном методе. а именно о так называемом связывании Мицунобу. Реакция проводится преимущественно в инертном органическом растворителе и в температурном диапазоне от приблизительно ОС до температуры кипения реакционной смеси. Подходящим растворителем являются. например. хлорированные низшие углеводороды. как метиленхлорид и хлороформ. И ПРОСТЫЕ эфиры с открытой цепью и циклические . как диэтиловый эфир. метил-трет. бутиловый эфир и тетрагидрофуран. а также их смеси. АПриготовление фармацевтически приемлемых солей с кислотами соединения можно осуществлять известным и привычным каждому специалисту методом. При этом имеются в виду соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами. Предпочтительными солями с кислотами являются гидрохлориды гидробромиды. сульфаты. нитраты. цитраты. ацетаты. сукцинаты, фумараты. метансульфонаты и п-толуолсульфонаты.П р и м е р 1. Смесь из 2.5 г МАЛ-Диметил-6-амино-1-гексанола. 3.4 г 4-окси-2-фе нилацетофенона. 4,5 г трифенилфосфина и 140 мл тетрагидрофурана при 20 медленно смешивают с раствором 27 мл диэтилового эфира азодикарбоновои кислоты в 15 мл тетрагидрофурана. После окончания смешиаания прикапыванил смесь еще в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционную смесь уваривают на роторном испарителе. а остаток хроматографируют на оксиде алюминия.олучают д-Шб-диметиламино)гексил-оксин-фенилацетофенон в виде бесцветного твердого вещества с температурой плавле ния б 971 выход 25).П р и м е р 2. Соединение 4(Б-Диметиламино)гексилокси-2-фенилецетофенона может следующим образом использоваться для приготовления таблеток в качестве биологически активного веществаБиологически активное вещество и молочный сахар (пульверизованньли) интенсивно перемешивают. Полученную смесь затем смачивают раствором Повидона К 30 и месят. после чего полученную массу гранулируют. высушивают и просеивают. Гранулят смешивают с остальными составными частями и прессуют а таблетки требуемого размера.Соединение и его фармацевтически приемлемые соли с кислотами обладают весьма ценными антигрибковыми свойствами. -Они являются действенными против большого числе патогенных грибков. которые обуславливают локальные инфекции и инфекции всего организма. как Сапогов адысалэ и Нйзгора 3 та сарвидагит ЗЗ-Эпок СИСКВЭПВН ланостерол-циклаза. ЭНЭИМ. уЧаТНУЮЩИЙ в биосинтезе стеролов эвкарио тических клеток, является существенным ЭНЗИМОМ ДЛЯ грибков. Так например. Зсегеушад зтатт. в котором этот энзим 0 ТСУТСТВУет является нежизнеспосрбным. ТОРМОЗ-Яшей (Подавляющее) действие соединения на названный энзим из С. вписала было принято как мера для антигрибкового действия. Торможение может быть измерено. например. посредством описанного мстода.Клетки культуры Салоша ашгсапэ в конце логарифмической фазы роста были собраны и промывались 100 мМ фосфатным буфером (рНб.9. пищеварительным буфером и 50 мМ фосфвтным буфером (рН-ЧАЮ. который содержал 1 М маннитола и 5 ММ ДТТ.1 г этих клеток взвешиваются в 5 мл пищеварительного буфера. смешиваются с 1 мг Цимолазы ЮОТ и 12,5 мкл д-меркалтспэтанола и инкубируются в течение 30 минут при 30 С. Образующиеся протопластьл изолируются посредством центрифугирования 10 мин при 2500 ги в заключение. посредством добавления 2 мл 100 мМ фосфатного буфера (рН 6.9) обрабатываются до растрескивания. Посредством нового центрифугирования (10 мин при 10000 г) получают свободный от клеток экстракт (СРЕ). Он будет раэбавляться 10 мг протеина/мл. и рН будет устанавливаться 6.9.Активность 2.3-Элоксисквален-ланостерол-циклааы в СРЕ измеряется посредством превращения ЧС-Сквален-злоксида в присутствии н-децилпентаоксизтилеъта какдетергента. Титрование с подходящим ко личеством тестового вещества позволяет Определить 1 С 5 о-значение концентрация тестового вещества. ковгорая снижает активность анзима наполовину.Опыт проводится следующим образом.Посредством обработки УФ-излучением подготавливают 250 мкм раствор НССквален-элоксида в 100 мм фосфатном буфере (рН 6.9 при добавлении 1 н-деЦилпентаоксизтилена. 100 мкл этого раствора смешиваются с 20 мкл раствора тестового вещества в диметилсульфоксиде(или же 20 мкл чистого Диметилсульфокси да. в качестве контроля). После добавления 880 мкл СРЕ хорошо перемешанный расТВОВ в течение 1 ч, при 30 С. при встряхивнии. инкубируется. В заключение реакция останавливается посредством добавления500 мкл 15-го гидроксида калия в 90-м этаноле. Смесь дважды экстрагируется 1 мл нгексана. гексан упаривается идлипидный остаток вносится в 200 мкл диэтилового эфира. После тонкослойной хроматографии на силикагеле с метиленхлоридом в качестве растворителя пластины исследуются на радиоактивном тонкослойном сканирующем устройстве.В приведенных условиях обнаружили исключительно ланостерол в качестве радиоактивного продукта. Его количество сравнивается с количеством радиоактивного ланостерола на контроле. Таким образом. определили для соединения 1 1 С 5 о т значе ние. составляющее 0.065 мкг/мл.Уже упомянутое синергетинеское действие соединения и его фармацевтически приемлемых кислых солей в комбинации с другими веществами. тормозящими подавлиаающими Биосинтез стеролов. такими как кетоконазол и тербинафин. может быть показано. например. посредством метода агар-разбавл ения. Для этого используют кааитонагар и привитку(10 клеток/мл) культуры Сапоша вписала. возраст которойбиосинтез стеролов (ЗВН) - в концентраци ях 20-0001 мкг/мл. причем шаг разбавления составляет каждый раз 12. Культуры каждый раз инкубируются в течение 2 дней при 37 С. Затем устанавливают минимальные подавляющие концентрации (МЮ) различных биологически активных веществ при их индивидуальном и комбинированном применении. и из установленных МЮ-значений рассчитывают подавляющие концентрации (Р 1 С) по следующей формулеН МЕС ТЗ индивидуальное с - МЛС ( ТЗ в комбинации МЕС 5 ВН индивидуальное МПС ( 5 ВН в комбинацииСинергетический эффект существует,когда РЕСО.5. Содержащиеся в приведенной ниже таблице данные для соединения 1. в комбинации с кетоконазолом или тербинафином, представляющими вещества. подавляющие стерся-биосинтез. подтверждают синергетическое действие (см. табл.1 и 2).Пригодными для комбинации с соединением 1 веществами. подавляющими (тор мозящими) биосинтез стеролов. являются.например. обладающие системным. антигрибковым действием азолы типа миконазола. например. кетоконазол, итраконазол и флюконазол. а также обладающие системным, антигрибковым действием аллилами типа нафтифинов. например, нафтифин и тербинафин.Соединение иего фармацевтически приемлемые кислые соли могут найти применение в качестве лекарств, например. в форме фармацевтических препаратов. для знтерального. парентерального или топического применения, Они могут применяться. например. через рот - в форме таблеток,драже. твердых и мягких (желатиновых) капсюль. растворов. эмульсии или суспензий через прямую кишку в форме свеч парантерально например. в форме инъекционных растворов или инфузионных растворов или топически (локально)- например. в форме мазей, кремов или масел.Приготовление фармацевтических препаратов может быть осуществлено известным каждому специалисту методом. а именно тем. что 4-/(б-диметиламиногексилоксиЪЗ-фенипацетофенон и его фармацевтически приемлемые соли с кислотами. при необходимости в комбинации с другими. терапевтически ценными веществами. к примеру. упоминавшимися веществами. подавляющими биосинтез стеролов. совместно с пригодными. не токсичными. инертными. терапевтически переносимыми твердыми или жидкими материалами-носителями и, при необходимости. с прочими фармацевтически вспомогательными веществами приводятся в подходящую для подачи Форму.В качестве материалов-носителей используются как неорганические. так-и органические материалы-носителя (наполнители). Так. например. для таблеток. драже и жестких желатиновых капсюль в качестве наполнителя могугиспользоваться лактоза. кукурузный крахмал или его производные. тальк. стеариновая кислота или ее соли. Для мягких желатиновых капсюль в качестве наполнителя могут использоваться. например. растительные масла. воски. жиры и полутвердые и жидкие полиолы (а зависимости от свойств (состояния) биологически активного вещества наполнитель. однако. может и не понадобиться в случае мягких капсюль). Для приготовления растворов и сиропов в качестве наполнителя используются. например. вода. спиртыгполиолы. глицерин и растительные масла. Для свеч в качестве наполнителей используются. например. натуральные или затвердевшие масла. воски. миры и полужидкие и жидкие полиолы. Длятонических местных препаратов в качестве наполнителей используются глицериды. полусинтетические и синтетические глицеридытидрироеанные масла. жидкие носки. жидкие парафины. жидкие жирные спирты. стеролы. полизтиленгликоли и производные целлюлозы.. В качестве фармацевтических вспомогательных веществ рассматриваютсяС Та бЙЛ ИЗИ ПУЮЩИЕ, КОНСЕРВИРУЮЩИЕ. ВМЭчивающие и эмульгирующие средства. средства для улучшения консистенции. средства для улучшения вкусовых качеств. соли дляизменения осмотического давления. буфер ные вещества. растворители. красящие средства. средства для покрытия и антиоксиданты.Дозирование соединения может варьироваться. в зависимости от подлежащего подавлению патогенного грибка. возраста и индивидуального состояния пациента и от способа применения. в широких пределах.и. естественно. подбирается индивидуаль но в каждом отдел ьн-ом случае. Для предупреждения и подавления локальных инфекций и инфекции всего организма. вы ЗВЭННЫХ ПЗТОГВННЫМИ ГРИКЭМИ, ДЛЯ ВЗВОСпых пациентов. в случае монотервпии ежедневная доза составляет от. приблизительно. 0.01 г до. приблизительно 4 г. в частности. от приблизительно 0,05 г до. приблизительно. 2 г. При этом является целесообразным распределить дневную дозу на несколько дозировок. В случае комбинированной терапии речь идет о ежедневнойТаким образом. полученное в результате осуществления разработанного способа соединение 1 обладает не только ярко выраженным антигрибковым действием. но и показывает синергетические аффекты в комбинации с другими известными веществами. обладающими антигрибковым деи ствием. которые тормозят биосинтезФормула изобретения Способ получения 4-6 диметиламино)гексилокси-2-фенилацетофенона фор мулы с2 6 2 Сна его фармацевтически приемлемых солей с кислотами. о т л и ч а ю щ и й с я тем. что. д-окси-З-фенилацетофенон подвергают взаимодействию с ММ-диметил-Б-амино-1-гексанолом в присутствии трифенилфосфина и сложного диэтилового эфира азоди карбоно вой кислоты с последующим выделением продукта в чистом виде или в виде соли.