Способ получения производных оксадиазолилалкилпурина или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Умиоин Дьдьсер Еш Ведъесети Термекек дьяра РТ (НЕ)(72) Цехе Корбоиитш, Эмиль Линкор,Золтан Варгаи, Гергепи Хейа, Габор Ковач Агнеш Готтшеген, ШандорАнтуш Шандор Вираг, Андрее Болеховски, иене Мартен, Кагалин Мармарош, Лоранд Дебрецени, Ласло Тардош Петер Керна ци, Вера Гергели н Габор Хорват (НИ)(за) сносов получения пгоизводных ок САДШАЗОШПЪАЛЮШПУРИЪЕА ШШ ИХ ФАРМАЦЕВтичъэски шинъшвмш штштьш Щштивнъш СОЛЕЙ(57) Изобретение касается гетероцикЛНЧЕСКИХ веществ, В ЧЕСТНОСТИ ПОЛУЧЕ НИИ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСНДИЗЗОЛИПЗЛЮШПУ рнна общей флы 1где А ч С,-Сдалкилен Н, - С,-Сьалкип, оксиалкнлч-Сд-Сд, галондньш алкил-С,Сь карооксиалкнл-ССд, циклогекснл, аминоалкил - (СН д) 41543283 при п 1 ч 3, Ед и Ед ч С,С 4 алкил или ын,в 5 образуют пнперидиновое ил норфолнновое.кольцо, или Н феннл,оксифеннл карбоксифенил, бензил или диметоксибеизил, или их фармацевтич чески прнемлемыксслей с кислотам,обладают-пс аитикашлевьм действием,что может быть использовано в медицине. Цель создана новыш более акч тивнык веществ указанного класса.Синтез ведут реакцией соединений фл г--т п и п хАсЫ-оск,14 (п)0 СННС(О)Н(СН 3)т 9 СМНСНП (111), где Х галоген, в присутствии основания в среде органического растворнтепя. Кроме того, вместо 3 метилксан тина (соединение фпы 111) может быть использована его На или Ксопь. Выделение целевого вещества ведут либо в виде основания, либо в виде нужной соли. Новые вещества обладают более сильны антикашлевын действием, чем кодеин, при малой токсичности.1 табл.Изобретение относится к способу получения новых производным оксидназолилапкштпурина или их фармацевтческн приемлемых кгхсльпс аддитивных солей общей формулы 1Вен Н, - каъгсцый Срсд-алкил или вместе с атомом азота, с которъм они связаны, образуют пиперидиновое или морфолииовое кольцоЦель изобретения - получение новык пронзводньщ оксадиазолилалкилпу рина, обладающих фармацевтическими преимуществами перед известным структурнъши аналогам и кодеином.П р и м е р. 1,66 г 3 метип-ксантина суспендируют в 20 мл диметилформамила добавляют 0,69 г карбоната калия и перемешивают реакционную смесь при 6065 вС до тех пор, пока не прекратится выделение двуокиси углерода. Затем в течение часа прикалывают 1,36 г 3-клорметил 5-метил 1,2,4 оксипиазола и продолжают перемешивание при той же температуре 3 ч. Реакционишэ смесь сгущают в вакууме,остаток растворяют в 1 н. растворе гидроокиси натрия, осветляют активнрованньм углем и фильтруют в раствор 102-ной соляной кислоты. Вьщелившйсв осадок отфнльтровывают и промывают обескисленнои водой.Ниже приводятся данные по фармакологической активности лолученньж соединений.Успокаивающее кашель действие полученпьш соединений определяли на морских свинках при пероральном назначении. Скрининговые испытания проводили наиболее простъм методом, т.е. внутримышечно, на мьшах.Кашепь вызывали ингаляцией сирен с содержанием 152 лимонной кислоты. Величину 1050 (1 пЬ 1 Ь 1 гогу оозе 50) определяли по дозе, которая могла продлить период времени до первого приступа кашля в три раза на 502 тестируемых ЖНвотньш. Каждую дозу испытывали на 10 животных. Основной период времени измеряли 2 д часа перед экспериментам. Для математических расчетов использовали компьютер Литчфильда - Унлкоксо на. В качестве контрольного средства,успокаивающего кашель, использовали к 0 деиигилрохлорид и 3,7 днгидрот 3 Цнметил-7-/5(метил-1,2,4 оксадиазол 3-ИЛ)-метил/-1 Нпурнн 2,6-дион(СН 1703 содержащий пурииовую струкТУРУ И КОЛЬЦО оксадиазола, химически ЭТО Сбдинение наиболее близко соедиНеНИПН П 0 ЛУЧенным по изобретению. Токсичность определяли также на мышах 1.р.-введением.Результаты испытаний приведены в таблице. В ней также даны точки Плавлеиия соединений.На таблицы видно, что два контрольных соединения в некоторьш случаяк оказывают одинаковое действие, успокаивающее кашель, в то время как большнство новых соединений по изобретению оказывают гораздо более сильное противокашлевое действие. Сравнительные испытаня новых производны нурина по примеру 3 (А СН 1, Е СН 9 и химически очень близкого ему известного соединения СН 170 дали совершенно неожиданные результаты, позволяющие сделать вывод, что замена метиповой группы на атоме азота пуринового кольца атомом водорода повышает успокаивающее кашель действие более чем в пять раз.Усиление противокашлевого действия обусловлено тем, что теофилин и его производные (которые содержат метиловую группу на атоме азота пуринового кольца) оказывают гораздо более сильное действие, чем теобромн и его производные (у которых атом азота пуринового кольца не имеет заместителей).Ф о р м у л а н з о 6 р е т е и и я Способ получения производных оксациазолилалкилпурина общей формулыН, - СГ-Сь-алкил, Сд-Сь-оксналшш,галонлпый С,Сьалкнл СдС 4 карб 0 ксналкнл цнклогекснл аниноапкнл общей ФормулыЕд н На - каждый Сд-Сд-алкип или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пнпернциновое или норф 0 лнно рое кольцо, или Н- фепнл, оксифеннл, карбокснфе нил, бензнл или диметоксибенЗНП, НПН ИХ ФЗРНЗЦЕБТНЧЕСКН ПрИеМЛеНЫЩили с его натриевой или калиевой соч лью В среде органического растворите ля н конечный продукт выделяют в вн де основания нлн соли,Успоканванне Токсичность кашля у мы на мьшах т. мг/кг нг/кг 4 5 12,9 700,0 29,3 250,3 13,1 457,2 20,3 480,0 31,2 583,1 18,5 687,0 18,4 061,0 26,5 680,5 17,7 654,0 13,8 624,0 15,д 617,0 19,0 589,0 24,0 555,0 32,2 693,0 21,7 448,0 71,2 510,0Пр одолжение та блицыВерстка Казпатент, Исполнитель Г.Р.Фалалеева Ответственный за выпуск Э.З.ФаИ 3 ова