Производные оксадиазолилалкилпурина, проявляющие противокашлевую активность

Изобретение относится к новн про изводным оксадназолнлалкнлпурнна формулы 1ПРОЯЕЛЯЮЩВ ПРОТНБОКЭЩЛЕВУЮ ЗКТНБНОСТЬ и которые могут найти применение в ме дицине при заболевании органов дынат НИЛЦель изобретения изыскание в рят ду пронзводнык оксадназолнлапкнлпурнт на новых соединений, проявляющих бо лее ВЫСОКУЮ ПРОТНВОКЗШПЕВУЮ ЗКТНБНОСТЬа. 350 г (О,25 ноль) 3 метнпксан тина растворяют в 81,4 мл (025 Моль) 102 ного раствора гидроокиси натрия,кристаллизация происходит в течение нескольких минут. Воду отгоняют приляют азеотропной перегонкой с толуо лом. Остаток суспенднруют В 350 Млднметилформамнда, после чего при 100 Спри перенешваннн добавляют по каплямраствор 19,0 г (025 моль) хлорацето ннтрнла н 80 мл днметнпфорнамнда. Реи акцнонную смесь перемешивают еще 1 ч ПРИ 10000, фильтруют в горячем состоят ним, осадок (хлористый натрий) промьг ваюг горячим дннетилформанидом И сое диненные растворы сгущают досуха при пониженном давлении. Остаток растирают с 100 мл ацетона, кристаллы фильтруют и основательно промывают ацето номъ Полученньт таким путем 7-цвано метнл 3 тнетнлксантин можно непосредственно перерабатывать дальше, тпл. 285-2 в 7 с.Ь. К раствору 3,2 г гндроксиланин гидрохлорида и 36 мл воды добавляют частями 2,5 г карбоната натрия. К поч лученному таким путем раствору попав ляют 10,0 г 7 тпианометнл 3 метнлксан тина и 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 80 С и зат тем охлаждают. Осажленньт 2(3-метнл ксантнн 7 тнл)нацетамндоксндоксим фильтруют и промвают небольшим колит честном холодной воды. Вьтод 11,0 гс. Смесь, образованную из 6,76 г натрия Н 290 мл безводного этанола,раствора этнлата натрия, 35,0 г 2(3 тметнлксантнн 7 ил)ацетанндокснма н 43,0 мл этилацетата нагревают до кнпенни при перемешивании в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии н фильтрат сщугают при понженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл воды. рН раствора устанавлн вают до 7 при помощ 10 ной соляной кислоты. Осажденный продукт фильтруют и дважды крнсталлнзуют из воды. Получают 18,0 г 3,7 днгнлроЗметнл 7 К 5 нетнл 1,2,4 токсаднаэолЗнл)метнл 1 Нпурнн 2,6 днона, т.пл. 26226 дС.(19,6 нмоль) 3 хлорнетил-5 метнлт 1,2,доксадназола переменвают при 100 С 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состояни н к фильтта. Раствор 2,38 г 2(3-метилксантин-7-ил)ацетамидокснна и 45,0 ил уксусного ангидрида перемешивают при 140 С в течение 10 мин. Охлажденньт раствор разбавляют водой до 10-крат ного объема и перемешивают в течение 30 мин. Осажденныи 0-ацетнл-2-(З-не ТНПКСаНТНН 71-П 3 ацгтдмндйксим филь ТВУЮТ Н Проиывают небольшим количеством метанола. Получают 3,60 г продукта с т.пл. выше 220 С (разл)Ь. 2,0 г 0-ацетил-2-(3 метнлксан тин-7-ил)-ацетамидоксима перемешивают в смеси 160 мл буферного раствора Бриттоиа-Робинсона (рн 7) и 200 мл дик нетилформамипа при 95 С в течение 6 ч. Реакционную смесь сгущают при пониженном давлении. После кристаллизации остатка из воды получают 1,22 г 3,7 дНГНдрО-З-ме тил-7- (5 тметил-1 ,2,гь-оксадиазол-3-ил)-метил -1 Нпурнн-2,6 тлиона, т.пл. 262-26 дС, Н р и м е р 4. Раствор 2,38 г 2-(3-метилксантин 7-ил)-ацетамидоксима в 40 мл безводного ацетона ацилируютв присутствии 0,86 г бикарбоната натрия при помоиш раствора 1,13 г хлорацетилхлорила и 5,0 мл ацетона. Получают 2,1 г 0-хлорацетнл-2-(3 метилксантии-7-ил)-ацетамидоксима. Продукт сушат до постоянной массы при 105 С Н при давлении 133 Па в течение 40 Нин. Остаток Крнсталлнзуют из метанола. Получают 1,6 г 3,7 пигидро-3П р и м е р 5. а. Смесь 1,5 г 3-Внетнлксантин 7 ил)метил-5-хлорметил-1,2,д-оксаднавола, 10 ил днэтнл амина и 10 ил толуола нагревают на водяной бане в течение 8 ч при перемешивании в снабженной магнитной мешалкой закрытой колбе. Реакционную смесь сгущают, остаток промвают во дой, растворяют в 5 мл горячего эта нола и осветляют при поыощ активного угля. Гидрохлорид образуют при помощи этанолового хлористого водорода н кристаллнзуют из воды. Получают 1,4 гЬ. 1,41 г 0-хлорацетил-2(3 метилнсантин-7-ил)-ацетамндоксима смешивают по каппян с 15 нл толуола, при сильном перемешивании с 1,5 ил диэтиламнна. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 8 ч и после этого сгущают. Остаток промывают водой. Гидрокпорнл образуют в этаноле и кристаллизуют из воды. Получают 1,2 г 3,7-дигидро-3-метил--К 5-днэтиламинонетил-1,2 Аоксадиаэол-З-ил)-метил-1 Н-пурин-2,6-дионгидрохлоридас. 2,38 г 2-(З-нетилксантнн-7-ил)ацетанидоксниа в 20 мл пиридина пе ренешивают с 3,0 г диэтнламиноацетнпхлорида при температуре, не превогшающей 20 С. Реакционную смесь нагревают на водяной бане 2 ч Н сгущают. Остаток промывают водой. Гилрохлорид образуют с этаноловьщ клористьм водородом и кристаллизуют из воды. Получают 2 1 г 3-(3-иетилксантин-7-ил) метил-5-дивтиламинонетил-124-оксадиаэолгидрохлорида.а. Смесь 2,38 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетвмндокснма, 200 мл толуола, 1,36 г зтилата натрия и 3,46 г простого этилового эфира Е -диэтнламинопропноновой кислоты агревают до кипения П течение 12 ч при перемешиоаннн в снабженной водоотделителем колбе. Реакционную смесь сгущают при пониженном давлении, устанавливают рН до 7, осадок промывают водой и сушат. Гидрохлорид образуют в этаноле. Получают 2,0 г 3,7-дигидро-З-метнл-7-(5-дизтиланинометил-1,24-оксапназол-3-ил)-метил-1 Н-пурин-2,6-лионгидрохлорида.П р и м е р 6. 2,38 г 2-(3-метилксантнн-7-ил)-ацетамидоксина в 25 мл этанола нагревают до кипения н течение 20 ч при перемешивании с раствором 0,5 г натрия в 25 ил этанола и с 3,12 г сложного этилового эфира Цнклогексанкарбоповой кислоты. Реакционную смесь сгущают, остаток смешивают с водой и устанавливают рН до 7. Остаток кристаллизуют из водного этанола. Получают 2,51 г 3,7-днгндро-3-метил-7-5-цнклогексил-1,2,4-оксатиазол-3-ил)-метил -1 Н-пут рин-2,6 диона с т.пп. 265-2 д 8 С.ного этилового эфира фенилуксусной кислоты и зтилета натрия в этаноле,получают 2,7 г 3,7-днгидрое-З-ыети.ттт 7 т (5-бензин 2,4 оксаднаеол 3 тнл)тме тнл 1 НПУРнн 26 днона.П р и и е р 8. 2,52 г анндокснма 3(3 метнлксантнн 7-ил)тпропноновой кислоты в 4,0 мл этилацетата нагревают до кипения в течение 5 ч с раствот ром 0,46 г натрия н 25 мл этанола. Реакцонную смесь фильтруют в горячем состоянии, фильтрат выпаривают, оста ток обрабатывают 20 мл воды и уста навливают рн до 7. Осадок кристаллизуют ив воды. Получают 1,7 г 37 тднгнд р 03 метНл 72(5 нетнл,2 д-оксат диавол 3-)тилтэтан-1 нл-1 НтпуринП Р Н Н е р 9. Смесь 2,52 г амндоксима 3(3 тнетнлксантин 7 тил)тпрот пмоновои кислоты, 25 мл толуола, 1,12 г распыленнои гидроокиси калия И 3.70 г сложного этилового эфираБтпнперидннопропионовой кислоты нагревают до кипения в течение ТО ч приперемешивании в снабженной водоотделштелем колбе. Реакционную смесь сгущают. Остаток обрабатывают водой,устанавливают рН до 7, осажденный осадок промывают водой, образуют гид рохлорид в этаноле Получают 2,6 г 3,Ттдигндро-3-метнлт 7-т 5 т(2 пнпе рндиноэтан 1 ил 124 токсадиаэол 3 илтэтант 1 нл 1 Н-пУрин 2,6 днонтгндрохлорида.П р и м е р 10. Раствор 2,66 г анидоксима д(3 метилксаитин 7 нл) масляной кислоты в 4,0 мл этилацетат та нагревают до кипения в течение 6 ч с раствором 0,6 г натрня и 25 ил этанола. Реакционную смесь обрабатыт воют описанным в примере 3 способом. Получают 1,8 г 3,7 днгндро 3 метил 73-(5 метил 1,2,6 оксадиазоп-3 тнл 7 пропан-1 ил 1 Нпурин-26 тдн 0 Нг П р и м е р ы 11 тЗ 1. сведены в табл 1 н получены аналогично описант им примерам.Определяют успокаивающее кашель действие, оказанное не вызванный впры скиваиием 152-ной лноиной кислоты морским свинкам кашель, через 1 ч после перорального назначения тест соединения, и полученные величины 1 В 5 (мгкг) указаны в табл. 2.Из данных табл. 2 видН 0. ЧТО ПРИ оральном назначении тесттсоедннгннг 1 по абсолютной интенсивности успокаи вающего кашель действия значительно превосходит примененные в качестве эталонного соединения тесттсоедннення 2-4 и 6. Производное ксаптнннламидок сима соединение 5 практически не имеет никаких успокаивающих кашель свойств.Успокаивающее кашель действие, оказанное на выэваины впрыскиванием 152 тной лионной кислоты морским овине как кашель, при пероральном назначенин 3,7 тднгндро 3 тнетил 7 нК 5 тнетнл т 124 оксаднаэол 3 нл)метил 1 Н-пурИН 26 тднона (1) следующееНЗМЭВЕННЗЯ на крысах острая ТОКСНЧ ность (внутрмбрюшннное назначение) тестчсоеднненнй следующаяТесттсоедннение Токсичность на крысах ЪВ мг/кг 1 700,0 Аналог 1 529,7 Аналог 2 72,4Соединение 1 (3,7 тдигидро-Этнетнлт 7(5 тметилт 124 оксадиаэол 3 чШЭ-МетнлТ-тн-пурии-бе-дион обладает не только при оральном применении,но н при внутривенозном очень сильной активностью, подавляющей кашель. Оно уменьшает в зависимости от дозы (0,5 8,0 мгкг 1.ч) кашель, вызываемът механическим стимулированием Тгаслеа В 1 Ецгеас 1 о у наркотнэированных нембу талон кроликов.Через 2 мин после внутривенного введения Еддд составляет 2,2 (1,В 5 2,72) мг/кг.Терапевтический индекс соединения 1 в этом опыте в десять раз благопри ятнее терапевтического индекса контрольных соединений.Успокаивающее кашель действие соединении формулы 1 определяют на морских свинках при пероральном на значении. Скрипинговые испытания проводят внутримышечно на мыах. Кашель вызъшают ингаляцией спрея с оодерпа ннем 152 ной лионной кислоты. Бепн чину 105 (ингибнторнал доза 503 от ределяют по дозе, которая может продлить период времени до первого приступа кашля в три раза на 502 тести 2467руеных животным. Каждую дозу испытывают на 10 животным. Основной период времени намеряют 24 ч перед экспериНентан осадиазола. Токсичность определяют также на ныах при внутрнбрюшшннон введении. к Результаты испытаний даны втабл. 3 Таким образом, производные 0 ксадн азолилалкилпурнна проявляют более высокую протнвокашлевую активность в меньшей дозе, чем известные н обладают при этом более низкой токсичностью. Соединения не оказывают никаком го блокирующего дыхания действия, ана общей формулы .