Способ получения сложных эфиров цефалоспоринов или их фармацевтически применимых солей с кислотами

Изобретение относится к способу получения новът сложиьт эфиров цефалоспорннов или их фарнацевтически применимых сопед с кислотами, которые могут наптн применение в медицине в качестве янтинпкробиьш препаратов.цепью изобретении ипппстсн получеиин ипиык пптипиотиипп цефалоспориноог идя, которые пплпдпют подштопиоп шрроктипиостью вследствие способности расщепляться в физиологических условиях.(ан, 7 Н)7-(2)-2-(2-анино-дтиазолил)-2-(метоксинммно)ацетамидо-3 нетил-8 оксо-5 тна 1 азабицикпод,2,0 окт 2 еи 2-карбоновой кисдоты растворяют в 20 мл диметнлформаммда, охлаждают до 090 и смешивают с 0,7 г этилового эфира бромметилакриловой кислоты. Через 2 ч добавляют к раствору 80 мл воды и экстрагируют 200 мл этилацетата. органическую фазу трижды промывают водой порциями по 50 мл,высушвают над супьфатом магния и испаряют до объема 20 мл. При перемешивании добавляют 100 мл эфира,вмав ший продукт отсасывают на фильтре н высушвают в вакууме при комнатной температуре. Получают 2(этоксикарбонил)аллил-Сбд. 7 К)-7-(2)-2-(2-аминодтиазопнл)2(метоксиимино)ацетанидо-3-метил-Воксо 5-тиа-1-азабициклод,2,0 окт-2-еи-2-карбоксилата в виде белого твердого тела из снеси этилацетат/эфир).Тетрвзпп-2-нп 3 нетил-8-оксо-5-тна-1 азабНциклод 2,0 оит-2-еи 2 карбокси пат получают в виде белого твердого Вещества (из снеси этилвцетат 7 эфир). Найдено, 2 44,39 Н 6,д 5 Н 21,05 5 10,79. С,дН 1 Н 08, (591,б 2)Вычислено, 2 С д 666 Н 6,26 Н 21,31 8 10,8 д. 2-(Этокснклрбоиил)нллил-(62, 7 Е)3-Пкврбамоилокси)метип-7-ГС)-2-(2 ФУЭНЛЭ-1-(нетоксиинино)ацетамнпо 3-8 оисо-5-тиа-1-азабнцкло Ь,2,Оокт 2-ен-2-карбоксилат в виде белого(6 К,7 Н)-7-(2)-2-(2 пмииой-тпааолил)-2-(нетоисиимино)аиетамидо 3-3 нетил-Воксо-5-тиа-1 азабицикпо 2,0 окт-2-еи-2-карбоновой кислоты раствориют в до мл дпметилфорнанида, охлаждают до 0 С н смешивают с 1,58 г 4-бромметилакриловоп кислоты третбу типовьт эфиром. Через 5 ч к раствору добавляют 200 ил воды н экстрагируют 350 ил этилацетата. органическую фазу трижды промывают водой порциями по 100 нл, высушивают над сульфатон нагими и испаряют до объема 20 мл. При перемешивании добавляют 250 мл изопропилового эфира. Вьшавшид продукт отсасывают на фильтре и высушивают при комнатной температуре в вакууме. Получают 2(третбутоксикарбонил)аллнл-(6 К 7 к)7-(2)-2(2-аммио-йтиа золил 3-2(метохсиимино)ацетамНдп 3-3 метил 8 оксо 5-тна-1-азабициклод 2,О Окт-2-ен-2-карбоксилат в виде белого твердого вещества (из снеси этиленатат/нзопропнловьщ эфир).2(третБутоксикарбоиил 3 алпип-(бк,7)-1-(2)-2(2 амиио-д-тиазолнп)2(нетоксииниио)ацетамидо-3-(азидонетип)-8 оксо 5-тиа-1 аэабиднкло 6,2,0 окт-2-еи 2 карбоксилат получают в виде бежевого твердого вещества (из снеси этилацетат/изопропнлоны эфир).2(третБутоксикарсонил)аллил(6 п,7 к)-1-(2)-2-(2-аннно-д-тиаяолилТ-2(метокснининомпеташшо -3-(5-метил 2 итотразоп-2-ид)метип-8 оксо-5-тиа 1-нздбицикпод,2,Оокт-2-сн 2-кврбоксипат получают в виде Педого твер дого вещества (из снеси этилаиетвт/(2-фурнл 2(метоксннмпно)ацетямило 38-оксо 5 тна 1 аэабицнклой 2,Оокт 2 ен 2 карбоксилат получают в виде бот лого твердого вещества (ив снеси этилацетат/петролейный эфир).Вьщислено 2 С 51,06 Н 5,00 Н 9.92 5 5.68. Н р н н е р 3. Раствор 2,5 нмоль соли Щоппчппгп металла пктппппп п кдч честно антибиотики кпрбпппнпп кпсло той из группы антибиотиков д-лактпма в 20 мл сухого днметнлформамнла при охлаждении полой со пьдом.растпорон 2,7 нмолъ соответствующего галогенида н 2 нл сухого дннетнлформамда охлажч липкую баню убирают н перенеишвают ПОЛУЧЕННЫЙ РАСТВОР В ТЕЧЕНИЕ НОЧИ приблизительно при 0 С, Раствор затем разбавляют 100 мл этилацетата н трижды ЗКСТРЗГНРУТОТ ВОДОЙ ПОПЦНЯНН ПО 50 мл н опнн раз 50 мл раствора поваренной соли.-Органическую фазу высушнвают над еульфатом магния, фильтруют и испаряют. Остаток быстро хроматографнруют через короткую колонку с силнкагепен злюнруют смесью этилацетат/гекспн (82) Выделенные фракции соединяют н нспарлют. Раствор остатка добавляют н 2 нл нетиленхлорнда затем добавляют по каплям к 300 мл снеси этилацетата Н гексана (1 Т). Попучеиные кристаллы отфнльтровыаают н НСПЗПЯЮТ ПРИ ПОННЖВЕПЦПН ЛдВЛеППНо(Е)2-(этокснкарбоннп)-2 бутеннл 5 733-7(2)-2 т 2 танино-тна 3 опил)-2 нетоксннммно)ацетомндо 3 не тилБоксо-5-тна 1-азабнцнклод 2,О окт 2 ен 2-карбоксилат получают в они пе беспшетного твердого вещества (из нетнленхлорнла/эфира), Найдено, 3 С 47590 Н д 97 Н 13,26 5 2,23.в виде бесцветного твердого вещества..ннл-(6 К 7 Е)7(2)2(2-аннодтив эолил)т 2-(метокснннмно)ацвтанидо 1-3 нетилВ-оксо 5 тпа 1 азаонциклод 2,0 окт 2 ен-2-кароокснлат в виде бесцветного твердого вещества Н 9 снеси зфнрдметцпенхлорпд).Массспектр протоннрованный нолекулярнып нон при т/в 552(Е)-2 т(2 тЭтокснэтокси)кдрБонпл 3 2-бутопплт(6 п, 7 К 7-Г(2)т 2(2-аминоА-тнляолнл)2(мстоксппмпио)ацотлнн до-3 метнл-8-оксо 5-тно 1-даабнцпкло д 20 окт-2-ен-2-кнроокснлат получают в виде бесцветного твердого вещества.Насоспектр среди прочим пик при ш/е 368.(Е)-2-(н 5)2,3 ЛнметоксиронскснКарбонил-26 утенил(БП, 1 К)-7(2)-2-(2 анщнодтназопил)-2(нотоксн имнно 3 ацетаыцпо-8 оксо-5-тна-1-азабицнкло По, 2 П Ькт-З-ен-карбоксъшат получают в виде бесцветного твердого вещества.(Е)2 Ацетил 2-бутвнил(6 Е 7 К)(2)-2-(2 анниотипзолнл)-2(нвтоксннмнпо)пцетпмило 3 нотипВ-окоо 5-тна-1-аоаопциклоГ 20 окт-2 еп-2 карбоксилат получают в ннлв желтоватого твердого вещества (на снеси эфир/нвтиленклорнл.(кв)-2-(нетокснкарбопнл)-2-циклогексен 1-ил-(оп, 7 К)72)2-(2-нюннона-тназолнл)-2(нвтоксннино)ацетамцчп 3 метпп 8 оксо 5 тнд 1 азп дтшдды Н 2 , П пкт-2 еиЪ-кпропксътдт получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси нетнлеикл 0 РНд/(2)-2(2-амннотиазолнл)2(метокспимно)ацетамило-3-метил 8-оксо-5 тиа 1 дазабнцнКЛ 0 д-20 кТ 1 е 23 карбонипнетокси фумарат получают в виде бесцветного твердого веществаНассчспектр протоннрованный ноле кулпрнй нон ПРИ И/е 553 Этил 4-нетпл 2 Сб 77(2)-2 тТ 2-оннодтиаэолнл)2(метот ксннннно)ацетамило 3 нетнл 8 оксо 5 тиа-1 азабицнклод,2,Покт-2 ек-2 илкарбоннлоксннетилмалеат получают в виде бесцветного твердого вещества (на смеси метнленнлорнл/эфир).Массспектр протонкпованньщ мопекулярный ион при т/е 568.(ан, 7 К)7(2)2 ч(2-амнно 4 тназо лнл)2-(метокснннмно)ацетанмдо 3-метнл-8 оксо-5-тна-1-ззнбицнклогд,2,0 окт-2 ен 2 карбокснлат получают а виде бесцветного твердого вещества (из эфира).2-(п-Пнтрофенокснкарбонил)аллилСБВ, 7 К)-7-(2)-2(2-амина-4 тназоч лил-2-(метокснимино)ацетандп 3-меч типВокгр 5 тнааза 6 нцикло 42,0 окт 2 ен-гъкарооксплат получают в внде желтого твердого вещества.(2)2(2-аминондтнаэолнл)-2(мето кснпнпно)ацетанило-3 нетнлВоксо 5 тна-азабнцнклод,2 покт 2-ен 2-капбокснлат получают п виде бесцветного твердого вещества (из снеси нетиленхлорнд/гексаи).Масс-спектр протоннронанпый нолекулнрный нон при т/е 608.(Н)-2-(тптрлгнлпо-2 Н-пнодн-пл) пкснкпрбоппл 3-поптенплСОК. 7 Н)7(2)-2-2-амнно-д-тназолнл)-2(метокспимнио)ацетанццф 3 метнл-8-оксо-3 тиа-1 аэабнЦНКЛод,2,О 3 окт-2 ен 2 карбоксилдт получают 5 виде бесцветного тпердого вещества из снеси метнлепхлорнд/гексан).(2)-2-(2-пннно 6-тиявопил)-2(нет.окспимнпо)ацетамило 8 оксо-5 тиаФ 1 азабнцпклод,2,0 окт 2 ен 2 карбокснлат получают в внле бесцветного твердого вещества (из смеси этилацетатНдссспектр протонированный молекулярный ион при т/е 580.(Е)-2(Нзобутокснкарбонил)-2-пентенил-(БК, 7 К)7-(2)2-(2-анино-тназолнл)-2-(нетоксниннио)ацотамнло 3 метнл-8 оксоч 5-тна-1 аэабипикло 42,Оокт 2 ек 2-карбокснлат получают в виде бесцветного твердого нетеСТНН пМассспектр протоннрованный нолекулирнып нон при т/е 566.(метоксиннино)аЦетанндп 3-метил-8 оксо-5 тпа 1 азаБнцнкло 2,0-окт-2 ен-2 кар 6 оксплат получают в вила бесцветного твердого вещества.Масс-спектр протопированнып нолекуллрный нон при м/е 622.,2,0 Ькт-г-еи-З-кароокснпат получают в виде бесцветного твердого нещестпа (на снеси нетипенхлорид/гексон).(дн, ТН)-7(23-2-(2-апмночд-тнаэодл)2(нетокснпмино)ацетандо 3 не тнл-8 оксо 5 тнааэабнцнклочд,2,0 окт 2-ен-2-карбокснлат получают в виде бесцветного твердого вещества (из гексана 3(Е)2(Никлогвкснлоксикарбокил 32 бутенпп(6 п 7 Е)7-(2)2(2 аМНП 0 А-тназолнл)-2(нетоксннмнио)вцетамн до-3-нетнлн 8 оксо 5 тиа 1-взаоицнклп 42,0 окт 2 ен-2-карбоксилат получа ют в вице бесцветного твердого веч щества (из смеси эфир/гексан).,2,0 окт-2 ен 2 пкербокснлдт получают в вило бесплотного твердого вещества (из снеси эфир/гексан).Масс-спектр протоннропанньщ нолекуллрпнй нон при т/е 538.(Е)2(Циклогекснлнетокси)карбоч пи 12-бутепнл(6 К, ТН)-7-(2)-2-(2 аннио-4 тнаэопнл)-2-(нетоксипммно) ацетанндоч 3 метнл-Воксо 5 тиач 1 аэабнцнклоЪ 2 О 1 окт 2 ен-2 кароокснлат получают в виде бесцветного тверт лого вещества (из смеси этилацетатНаЪс-спектр протолнропанньщ молекулярный нон при т/е 592.(Е)-2(3-Нетнл-26 утепнл)окон карбонил 2 бутеннл(6 Н, 7 Н)-7- К 2)2 2 анннод-тназолнл)т 2-(нетокснпнино) ЗЦЕТНМНЛО 3-3 метнл 8 оксо-5-тиа-1 аэабнцнклод 2 ОЬкт 2-он-2 кпр 6 окси лат получают в виде бесцветного твердого вещества (из снеси эфно/пентан).Масс-спектр протоннрованнй нолеч кулярный нон при т/е 564.(Е 3 Ч 2(Е/Е)в 3,7-Лпнетнл-2,6-октаднонплокснкпрбоннп 2-бутепнл(6 К,7)7(3)-2-(2-аннпо 4 тназолнл)-2(иетоксицнпно)вцетамило-3 меткд-в оксо 57 тна 1 лаабнциклод,2,0 октм 2 еп 2 карбоксплат получают в пиле бесч Цветного твердого вещества (но снеси ЗФНР/гексан).Нассспектр протоинровапный нон молекулярный при т/е 632.(Е)3-(5 Бпом 2 чъурнл)-2(этоксн карбопнп)аллнл-(6 К 7 К)-71(2)-2(2 амнно-4 тиазолил 3-2(метокскнмнно) ацетамнло 1-3-метил-8 оксо-5 тна 1 аэабицнкло 4,2,0 окт-2 ен 2 кар 6 окснлат получают в пиле бесцветного твердого вещества (из снеси эфир/гексдн).4,2,0 окт-2 епн 2-карбокснпат получа ют в виде бесцветного твердого веНасеспектр протоннрованньш нолекулярньй нон при т/е 546.(В н/или 3)-4.44 Трнхлор 2(эток снкарбрннп 3-Зчбутенил (6 Н 78)-7(2)-2-(2 анмноч 6 тнааплил)2(нето ксннммно)ацетанмпо 3-нетнл 8 оксо 5 тпа 1 азпбицнкло 6,2 Покт 2-еи 2 кар боксилзт получают н виде бесцветного твердого вещества.Массспектр молекулярный ион при ш/е 626.ен 2 карбокснлат получают в пиле бесцветного твердого вещества (из этилацетата).