Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина

- (73) Польска Акадэмия Наук Институт ХэмииНАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАНИспользование а медицине в качестве бакте(Ифдных средств Сутцность изобретения продукт аминотивзольные производные цефапошогища фль 1. Реагент 1 22-(2 аминотиазопин 42 апкжттиношсушая тщета Реагент 2 реагент,полученный из дшетипформамида и тионилхпорич да Условия резном-п 273 - 233 К. алифатнческий нитрид 1 зл ф-пы Структура соединения 1Органичнэй Тархоминские Заклады фармацэутычнэ Польфа (РЬ)(56) Патент Великобритании Мз 2053893, КЛ. 070501/20, 1981.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОТИАЗОЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХИзобретение относится х способам получения аминотиазолильных производных цефалоспорина общей формулы 1-3 группу, Н обозначает метильную группу или-алканокарбоксильную группу низших кислот с 1-4 атомами углеродащозможно в форме сложного зфирадкелательно трет-бутилового, Н обозначает атом водорода. натрия или калия, аммониевую. синильную,влкильную или низшую алхиларильную группу.Аминтиазопипьные производные цефалоспорина обладают сильным бактерицидным действием И применяются В медицине В качестве современных антибиотиков с ши роким спектром действия. уИзвестен способ получения производ ных формулы 1 путем обработки карбоновойкислоты фосгеном. пятихлористым фосфором. хлорокисью фосфора или оксалилхлоридом в присутствии амида и последующей конденсацией 1. Недостатком способа является сложность процесса за счет использования дорогостоящих реагентов.Целью изобретения являетсяупрощенив процесса.Поставленная цель достигается предложенным способом получения аминотцазопильных производных цефалоспорина формулы 1. заключающимся в том. что активацию 2-2-(2-аминотиазолил 4-2-алхоксииминоуксуснои кислоты и конденсацию активной формы с натриевой. калиевой. аммониевой солями или силильным. алкиль ным или алкиларильным эфирами с 1-20атомами углерода производи ого Т-аминоцефалоспориновой кислоты.Отличительной особенностью способа является то. что активацию проводят в алифатическом нитрипе путем обработки реагентом полученным из диметнлформамида и тионнлхлорида. при температуре 213233 К, после чего приготовленную таким образом активную форму подвергают конДВНСЗЦИИ. Желательно в качестве алифатического НЙЦЗИЛЗ ИСПОПЬЗОВЗТЪ вцетонитрил И ВКТИ аацию вести при 253-24814.Выгодный вариант способа согласно изобретению ведения процесса конденсации состоит в добавлении ацетонитрильного раствора активированной 2-22-аминтиазопило-4-2-апкохсииминуксусной кислоты в водный раствор производного цефалоспориновои кислоты. причем реакция раствора не выходит за пределы от 5 до 10 единиц рН при помощи дозировки водного раствора гидроокиси натрия или калия. В процессе согласно изобретению степень прореагиро- вания почти максимальна. а чистота продукта так высока. что его можно изолировать из смеси после конденсации в форме применяемых в медицине натриевых или калийнык солей. .В суспензии 22-(2 аминтиазолило-4)З-метоксииминуксуснои кислоты 10.1 г. 0.05 моля) в сухом ацетонитриле (100 мл). охлажденную до -25 С. при перемешивании вводили по каплям реактив. приготовлен ныи в бензоле ВО мл) из тионилхлорнда(11 мл. 0.15 моля) и днмвтилформамида 15 мл. Полученную смесь добавляли по порциям в раствор Т-аминцефалоспориновой кислоты 13.6 г. 0.05 моля в ацетонитриле (100 мл). содержащем тризтиламин209 С. Полученное перемешивали при -20 Св течение 1 ч. а затем отфильтровыеали и выпаривали растворитель. Остаток растворили в воде (50 мл) и. охлаждая. добавляли Б н. соляную кислоту до рН 2.5. заглавное соединение высапивали из смеси с добавлением твердого сульфата аммония (40 г). Пробу продукта сравнивали с этанолом. Установлена идентичность обеих проб при применении следующих условии хроматографии НР-1 В 250 х 4 мм. СНзОН Н 2 О 12. СН 3 С 02 Ма 0,4. ВилМВг 0,4.П р и м е р 2. Получение натриевой соли 2-2(2-аминтиазолило-ДН-мвтоксииминацетиламинщцефалоспориновои кислоты.-20 С. добавляли тионилхлорид (14 мл. ОД-моля) а затем по порциям 2-2-2 аминтиазолил-4 з-2-метоксииминуксусной кислоты 20.1 г. 0.1 моля. Полученный раствор по каплям с охлаждением а бане со льдом вводили в смесь воды (300 мл) и ацетонитрила(30 мл). содержащую Т-вминцефалоспориновую кислоту (272 г. 0.1 моля). нейтрали-у зованную кислым карбонатом натрия (42 г. 0.5 моля). Смесь. полученную после ревкции. концентрировали в вакууме до объема 150 мл и разбавляли метанолом (200 мл) иизопропанолом (200 мл). Полученную суспензию фильтровали. а фильтрат концентрировали до объема 100 мл. маслянистый остаток по каплям вводили в изопропанол(500 мл). Выпавший осадок отфильтровывли и растворили е метаноле (40 мл) с добавкой воды (10 мл). Раствор Фильтроали и по каплям ввели в смесь этилацетата (300 мл) и этанола (100 мл). Выпавший осадок отфильтровали и высушивали в вакууме. причем получилось заглавное соединение. которое идентифицировали методом. указанным в примере 1.П р и м е р 3. Получение натриевой соли 72-2-(2-аминтиазолило-Ю-Ъметоксииминацетиламинщцефалоспориновой кислоты.В суспензию 2-2-(2-аминтиазолило-г 0-2 метоксииминуксуснои кислоты 20.1 г. 0.1 моля) в сухом ацетонитриле (100 мл). охлажденную до -25 С. при перемешивании по каплям ввели реактив. приготовленный в бензоле (100 мл) из тионилхлорида (22 мл. 0.3 моля) и диметилформамида (30 мл). Полученный раствор по порциям. охлаждая в бане со льдом. добавляли в смесь. содержащую Т-аминцефалоспориноеую кислоту. воду (130 мл) и ацетонитрил (20 мл, при поддержании рН в пределах 7.0418 путем введения по каплям 5 н. водного раствора гидроокиси натрия. Из смеси. полученной после реакции. выделено заглавное соединение. как в примере 2. П р и м е р 4. Получение 2-2-(2-аминтиа 3 олило-4)-2-метоксииминацетипамино цефалоспориновой кислоты.В суспензию 2-2-(2 аминтиазолипо-4)Ъметоксииминуксусной кислоты 2 г. 0.01 моля) в клористом метилене (15 мл). охлажденную до -20 С. добавили реактив. приготовленный в бензоле (15 мл) из тионилхлорида 2.2 мл. 0.03 моля). и диметилформамида (4 мл). Полученный раствор по каплям введен в Таминцефалоспориновую кислоту (25 г. 0.0 моля). растворенную в смеси хлористого метилена (25 мл) и триэтиламина (7 мл). Полученное перемешивали при 0 С а течение 1 ч. Смесь. полученную после реакции. промыли насыщенным водным раствором кислого карбоната натриянасыщались твердым сульфатом аммония(100 г) и подкислялись 6 н. соляной кислотой до рН 2.5. Отфильтровывался выделенный осадок. представляющий собой заглавное соединение. идентичность которого с эталоном установлена иэвестнымметодомП р и м е-р 5. Получение натриевой соли 7-2-2-(2 аминтиазолило-д)-2 метоксиимин 6-20 С. добавляли тионилклорид (14 мл,0.2 моля). а затем по порциям 2-2-(2-аминтиазолило-4)-З-метоксииминуксусную кислоту(20.1 г. 0.1 моля). Полученный раствор по каплям с охлаждением а бане со пьдоиь-вводили в смесь. содержащую г-амино-З-(Ъг-метил-5.б-диоксо-12.5.6-тетрагидро-12,4 триазинтио-Змиацетоксицефалоспоринов ую кислоту 37.2 г. 0.1 моля). воду (130 мл и ацетонитрил (20 мл) с поддержанием рН о пределах 65-1 путем добавления 5 н. водного раствора гидроокиси натрия. Смесь. полученную после реакции. концентрировали до объема 200 мл. а затем разбавили метанолом (150 мл) и ацетоном (150 мл). Полученное отфильтровыаали и вылили в метанол (500 мл). Выпавший осадок фильп ровали и высушивали в вакууме. причем было получено заглавное соединение.-30 С. (добавили тионилклорид (14 мл). а затем по порциям 2-2-(2-аминтиазолило-4) н-а-т-бутоксикарбо-ц -метил этоксииминЩ-уксусную кислоту 35.7 г). Полученную смесь по каплям ввели в охлажденный ледяной баней раствор 7-аминцефалоспори новой кислоты (272 г) в воде (130 мл) с ацетонитрилом (20 мл). рН которого посталнно поддерживали в пределах б.5-Т.5 путем добавления раствора гидроокисинатрия. После окончания капельного введения.раствор подкислили до рН 2.8 соляной кис лотой и многократно экстрагировали этила цетатом) Экстракты высушивалисъ и концентрировались. а результате чего было получено заглавное соединение.Поступая в соответстии с примером 7 и исходя из 2.2-(2-аминтиаэолило-4-2-метоксииминуксусной 20.1 г) и Ъамино-З-пиридило-Пдиацетоксицвфалоспориновой 29.2 г кислот, получатот заглавное соединение, спектр которого НММН обладает следующими сигналами д оузо-вд. 500 МН 2 8.1-94 (т. БН. пиридил). 7.30 (а. 2 Н. МН 2). 6.70 (з. 1 Н, Н-тиазод). 5.64 (во. 1 Н, Т-Н). 5.69 и 5.1 (во. 2 н. 3 СНз). 5.07 (в, 1 Н, в-н). 3.83(2 8.6 г) кислот. получают заглавное соединение. спектр которого Н ММН обладает следующими сигналами 9.6 (в. 1 Н. СОМН). 7.2П р и м е р 9. Получение натриевой соли 7-2-2-(2-аминтивзолил-днг-метоксиимин1. спосов получения Аминож золильных производных ЦВ - метильная или алканокврбоксильная группа низших кислот с 1 - 4 атомами углерода. ВОЗМОЖНО П ФОРМВсложного эфира. желательно трет-бу типового . В - водород. натрий или калии. ВММОНИ ван. силильная. влкильная или ни ВК взвеси 2-2-(2-аминтиазалил-дутыетоксииминоуксусной кислоты 20.1 г 0.1 моль) в сухом ацетонитриле (100 мл. охлвжден нои до -25 С. при постоянном помешивании добавлялся каплями реагент. приготовленный в бензине (100 мл) иэотионилхлврида(22 мл. 0.3 моль и диметилформамида 30 МЛ). Пвдучвнную смесь добавляли порциями, охлаждая бане со льдом. к раствору натриевой соли Т-аминдиацетоксицефвлоспориновои кислоты (216 г. 0.1 моль. в вода(130 мл) и ацетонитрила (20 мл). поддерживая число рН в пределах 7.5-В.5. путем добавления по каплям 5 н. раствора едкого натра. Полученную смесь по окончании реакции доводили в вакууме до объема 150 мл и растворяли метанолом (2 00 мл) с ацетоном(200 мл). Полученную смесь отфильтровывали. Фильтрат загущали в вакууме. а осадок обрабатывали безводным этанолом (300 мл). Полученный осадок промывали метаноЛОМ И ВЫСУЩИ ВЭЛИ В ВЗЮДГМВ. ПОЛУЧЗЯ УПОМЯ нутре выше соединение.Таким образом. предложенный способ позволяет упростить процесс за счет использования доступных и дешевых реагентов.зшая елкиларильная группа, путем активации 2-2-2-аминсгтиазолил-4)-2-алкоксииминоуксусной кислоты и конденсации полученной активной формы кислоты с натриевой. калиевой. аммониевои солями или силильным. алкильным или алкиларильным эфирами с 1 - 20 атомами углерода пртоизводного Ъаминоцефапоспориновой кислоты. отличающийся тем. что. с целы-о упрощения процесса. активацию 222-аминотиазолил-дн-алкоксииминоуксуснои кислоты проводят в алифатическом нитриле путем обработки реагентом. полученным из диметилформамида и тионилхлорида. при 273 - 233 К. после чего приготовленную таким образом активную форму подвергают конденсации.2. Способ по п.1. отличающийся тем. что в качестве алифатического нитрила используют ацетонитрил и активацию ведут при 253 - 248 К.Верстка Казпатент, исполнитель Капсаргина Н. С. Ответственный за выпуск Э. 3. Фаизова