Способ получения ( 2 – морфолинофенил) гуанидинов или их фармацевтически приемлемых солей

Целью изобретения является получение новых (2-морфолинофенил) гуанидинов. обладающих новым видом биологического действия для этого ряда соединений.Эта цель достигается основанным на известной реакции получения гуанидинов взаимодействием цианамидов с еминвми (3) настоящим способом получения соединений формулы 1. который заключается в том. что включает реакцию этанола-нога растет ра амина общей формулыг-де матка имеет указанные значения. с соя .температуре кипения реакционной смеси. с.выделением целевого продукта в свободном виде или ввиде фармацевтически приемлемой соли. Специфическими соединениями формулы являются 1.1-диметил 2-(2-морфолинофенил) гуа НИДИН.М-(Ъморфолинофенил)-морфолинч 4-карбоксамидин или их фармацевтическая приемлемые соли.Соединения формулы могут существовать как соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких солей включают гидрохлориды. гидробромидн. гидройодиды. сульфаты. нитраты. малеаты. ацетаты. цитраты. Фумараты. тартраты. сукцинатцбензоаты. памоаты или соли с кислыми аминокислотами. такими- как глутаминовая кислота Соединения формулы или их соли могут существовать в форме сольватов (например. гидратов).Некоторые соединения формулы содержат один или более асимметрических уг леродных атомов и существуют в различныхоптически активных формах, Если соединения формулы К содержат один хиральный центр. то соединения существуют в двух энантиомерньлх формах. Если соединения Формулы содержат более одного Кирал ьно ГО центра. ТО СОВДИНВНИЯ МОГУТ СУЩЗСТВОИзобретение проиллюстрируют следу .ющие примеры. Конечный продукт каждого примера охарактеризованэлементным анализом. . 4 П р и-м е р 1. 1-(2 морфолинофенил)-тиомочевину (105 г) суспендируют в кипящей воде (70 мл) и добавляют раствор гидроокиси калия (262 г) в горячей воде (70 мл). Смесь нагревают до 90 С и добавляют аликвотные части горячего раствора тригидрата ацетата свинца (175 г) в воде (80 мл). смесь нагрева ют с обратным холодильником 10 мин и охлаждают до комнатной температуры. Смесь цшльтруют. Фильтрат подкисляюту уксусной кислотой до рНЧБ. Образовавшееся твердое вещество выделяют фильтрацией. промывают(точка плавления 175-176 С). М-(2-морфолинофенил)-цианамид нагревают с обратным холодильником с 33-ным раствором диметипамина в, этаноле (15 мл) в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают. растворитель удаляют выпариванием и получают остаток. ко торый суспендируют . в 20. водном растворе гидроокиси натрия. суспензию экстрагируют дихлорметаном (три раза по мл). экстракты промывают водой. затемрассолом. сушат. выпаривают и получают 1 ,1-диметип-2-(2 морфолинофенил)-гуанид ин (точка плавления 14214 ЗС). который перекристаллизовывают из гексане. .П р и м е р ы 2-14 Способом. аналогичным описанному в примере 1. М-(2-мор фолиноФениЩ-цианамид (Р граммов) нагревают с обратным холодильником самином Формулы НЫНЧЕ (О граммов) и этанолом (К мл) в течение Т часов и получают приведенные в таблице соединения.. (32) продукт перекристаллизован из гексана. у(38) продукт выделен в форме монофумаратной соли, которая перекристаллизована из смеси метонал-эфир в соотношении 12.(44) продукт перекристаллиэован из этилацетата.(45) продукт выделен в Форме моноФу мартной соли. которую перекристаллиэот вывают из метанола.(72) в качестве реагента используют 331,-ный этиловый раствор метиламина (25 мл).(73) реакцию проводят при 90-95 С.(74) продукт выделен в форме моно-фума ратной соли. которую перекристаллизовыва ли из смеси метанол-эфир в отношении 23.(75) продукт перекристаллизован из смеси гексанэтилацетат в отношении 11.(76) реакцию проводят при комнатной температуре в течение 2 ч и затем при 9095 С в течение 20 мин.(77) продукт перекристаллизован из смеси этилацетатгексан в отношении 37,(78) реакцию проводят при комнатной температуре в течение 4 ч и затем при нагревании с обратным холодильником в течени.е 4 ч.)3 Омин при 0 С и 3 ч при комнатной темпе ратуре получают 5-хлор-2-морфолинофенилизотиоцианат в виде бледно-желтого твердого вещества (точка плавления 86взаимодействием 5-хлор-2-морфолинофенилиэотиоцианата (10 г) с 33 м спиртог алым раствором аммиака (60 мл) при комнатной температуре получают НБ-хлор 2-морфолинофениго-тиомочееину в виде бледно-желтого твердого вещества (точка плавления 1741759 С). у(35 мл) и тригидрате ацетата свинца (8.75 г) в воде(40 мл) нагревают с обратным холо-дильником 15 минут и получают ЬНБеклор-Зморфолинофенип) цианамид в виде белого твердого вещества (точка плавления 305 зовс). Аналогичным образом. описанным в примере 1. М-(б-хлора-морфолинофенил)получают 1.2-диметил-2-(5-хлор-2- морфолинофенищ-гуанидин (точка плавления 135 138 С). который перекристаллиэовывают из гексана и затем обращают в его монофума ратную соль (точка плавления 223-225 С).КОТОВУЮ ПВРОКРИСТЗЛЛИЗОБЫВЗЮТ ИЗ мета- .ноанилина (б г) и тиофосгена (5.2 г) в диоксене (20 мл) и соде (40 мл) перемешиваютпри 0 С в течение 15 мин и при комнатной тем пературе 1 ч. получают остаток. который экстраги руют дихлорметаном. получают масло. очищенное хроматографией на колонке силикагеля (100-200 меш) с использованием смеси этилацетат-гексан .в отношении 19 а качестве элюента и получают 5 фтор-2-мор а фолинофенило-вый эфир изотиоциановой кислоты в виде масла. А . взаимодействием 5-фторт 2 морфопинофенилизотиоцианата (58 г) с 33 ным эта ноловым раствором аммиака (30 мл) прикомнатной температуре в течение 3 ч получают белое твердое вещество (точка плавления 195196 С).тиомочевин-ы (5.1 г). суспендированной в во де (3 б.5 мл), тригидрата уксуснокислого свинца (7.95 г) в воде.(3 Б мл) итидроокиси калия (11.45 г) в воде (32 мл) нагреают сучают М-(Б-фтор-Ъморфолинофенилъцианамид в виде белого вещества (точка плавления 168-170 С).из гексана и переводят в его фумаратную соль (точка плавления 222-224 С). которую пере-П р и м е р 17. Вааимодейстием 3 ме- тил-Ъморфолиноанилина (9.4 г) с тиофосге ном (б мл) в диоксане (50 мл) и воде (200 мл) при 0 С в течение Збмин и при комнатной температуре в течение 2 ч получают продукт. который экстрагируют дихлорметаномтиоцианат в виде красного масла. взаимодействием 3-метил-2-морфолинофенилизотиоцианата (8 г) в этаноле (5 мл) с насыщенным раствором аммиака в этаноле(60 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч получают 1-(3-метил-2-морфолинофенил тиомочевину (точка плавления 178-179 С). Смесь 1-(3-метил-2-морфолинофенил) тиомоневины (6 г). суспендированной в воде(40 мл). тригидрата ацетата свинца (9 г) в воде (40 мл). гидроокиси калия (135 г) в водеч (точка плавления 137-138 С). который пере кристаллизовывают из этилацетата.Способом. аналогичным описанному в примере 1, М-(З-метил-Ъморфолинофенил)цианамид (25 г) в этаноле (8 мл) и 33 этаноловый раствор диметилам.ина (З.5 мл) нагревают с обратным холодильником 1 ч. Добавляют дополнительное количество 33 этанопового раствора диметиламина(335 мл). смесь нагревают с обратным холо дильником еще 1 ч и получают 1,2-диметил 2-(З-метил-2-морфолинофенил)-гуанидин(точка плавление 100 С). который перекристаллиэовываютыиз гексана и переводят в его монофумаратную соль (точка плавления 180 С). которую перекристаллиэовывают изП р и м е р 18. взаимодействием 4-метокси-Ъморфопиноанилина (4.7 г) и тиофосгена (2.9 г) в диоксане (25 мл) и воде (75 мл) в течение 30 мин при 0 С и З ч при комнатной температуре получают остаток. который экстрагируют дихлорметаном и получают 4 метокси-2-морфолинофенилизотиоцианат ввиде масла, взаимодействием 4-метокси-2-морфо у линофенилизотиоцианата (4.1 г)с насыщен ным раствором аммиака в этаноле (30 мл) в течение 24 часов при комнатной температуре, получают 1-(4-метокси-2-морфолинофениЩ-тиомочевину (т.пл.175 С).Смесь М-(дгметокси-дморфолинофенит-цианамида (1 9 г) и 33 раствора диметипамина в этаноле (2.5 мл) нагревают с обратным холодильником 15 мин и получали 1 .1-диметил-2-(4-мето кси-2 морфолинофе н.ил)-гуанидин(точка плавления 135 С), ко торый перекристаллизовывают ИЗ ГЭКСЗНЧ Пмеди (2) (034 г) добавляют к раствору карбоната натрия 3.75 г) в воде (25 мл). Смесь охлаждают до 2 ОС и в течение 15 мин добавляют раствор М-(Ъморфолинофенищ-тиомочевины (6 г) в дихлорметана (45 мл).. Температуру повышают до 40 С и поддерживают наатом уровне 4.5 ч. добавляют воду (100 мл) и дихлорметан (200 мл) и смесь перемешивают 10 минут. Органический слой отделяют и водный спой промывают дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают рассолом и сушат. Удалением растворителя получают остаток. который перемешивают с 20 7, - ным раствором гидроокиси натрия (100 мл). нагревают на паровой бане и затем фильтруют. Фильтрат промывают эфиром. подкисляют до рН 4 уксусной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают рассолом. сушат. растворитель удаляют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке кремнезема. которую эпюируют гексаном с последовательно увеличивающимися добавлениями (до 30) этилацетата для повышения полярности. Получают М-(2 морфолинофенитп-цианамид (т.пл.175176 С).. Смесь М-(Ъморфолинофенилуцианамида (1 5 г) и 33 этанолового раствора диметиламина (12 мл) нагревают с обратнымрителя получают остаток. к которому добавляют дихлорметан (100 мл) и рассол (50 мл). Смесь перемешивают 5 мин, органический слой отделяют и сушат. После удаления растворителя получают 1.1-диметил 2-(2-морфолинофенилнуанидин (точка плавления 144145 С). который перекристаллизовывают из гексана. лнений формульп имеров 1-19 подтверждали следующим - готам, Крыс массой 150-200 г фиксировали на 18 чти затем подкожно инъецировапи глюкову- (800 мг/ 4 мл / кг) с последующим пероральным введением дозы соединенияЦподлежащего испытаниям (х мг в 4 или 5 мл 2 Х. агара/ кг) Через 2 и 4 ч отбирали кровь из глазницы и глюкозу плазмы оценивали на анализаторе глюкозыметода окисления глюкозы. Затем рассчиты вали процентное снижение глюкозы плазмы в сравнении с контрольными животными. которые не получали испытываемого соединения. но получали только 2 ный гомогенат агара. Соединения обладают гипо ГЛИКЕМИЧЭСКОЙ ЗКТИНОСТЫО В ЭТОМ тесте. десли они показывали 15 или более сниже 2848ние глюкозы плазмы при любом значении к вплоть до 200 как на втором. тек и не четвертом часах. .- кРезультаты. полученные при любом зна Ч 8 НИИ Х В ОПИСЭНННХ ВНШО ГОСТЯХ. ОНЭЛИЗИРОвели и гипогликемическую активность каждого соединения классифицировали по следующей шкале. Если для конкретного значения х имелось более одной серии ре ЗУЛЬТЭТОВ. ТО ИСПОЛЬЗОВЗЛИ СООДНВО ЗНЗЧВние 1, снижение для классификации активности соединении. Результаты приведены е табя.2А - более чем 25 ное снижение через 2 и 4 ч после введения соединения. Б более чем 25-ное снижение через 2 ч. но меньше чем 25-ное снижение через 4 ч. С - снижение в пределах 15-251. через 2 ч. но более 2-ное снижение через 4 ч. Д - снижение в пределах 15-25 как через 2 ч. так и через 4 ч. Е снижение е пределах 15-251, через 2 ч. но меньше чем 15-ное снижение через 4 ч. Результаты испытаний показали. что. новые соединения данной заявки обладаютглюкозонормалиаующим действие не ниже чем 15. е в основном более 25. причем эффективность сохраняется не менее 4 ч. Таким образом соединения формулы 1 являются перспективными для создания противодиабетических средств.или их фармацевтически приемлемых солей. отпича ющийсятемдстопроводтреакцию этанольного раствора амина формулы - 7 - НММНСМ где Пз имеет указанные значения. при температуре кипенияреакционной сме си а течение Ьремени. достаточного для завершения реакции. с выделением целевого . продукте в свободном виде в виде фарма ЦЗВТИЧВСКИ П РИВМЛВМОЙ СОЛИ. усана ат асам сняснаэснэ снаснаосн