Способ получения производных 13-галоидмилбемицина или их солей, или их сложных эфиров

ддющх более высокой акарнцнднои активностью Способ иллюстрируется следующи ипрнмерамнМнлбеммцнны отвечают формуле Ан, нзопропил (шшбешашш д), Зтн соединення.могут быть выдепеч ны из культур Зсгерпошусее Штампа в-41-146.70 мг диэтиламмносульфотрнфторнда добавляют по каплям к раствору 560 мг 13 оксн 5 кетомилбенцина Ад в 25 мл метнленхлормда поддерживая темератУРУ при 60 С, н смесь перемеи вают в течене 15 мин. В конце этого времени реакцонную смесь вливают в воду н экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат надбез водным супьфатон натрия н концентрируют выпариванем при понненном47 мкл тноннллорнда добавляют по каплямк раствору 235 мг 1 З-оксн 5 кетонпбемцннаА,в 40 мл сухого бензола в условиях охлаждения льдоми смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем вьшивают в воду и затем обрабатывают таким же способом, как описано в приере 1, с получением 100 мг (выход 612) целе вого соединения. Массспектр (ш/т) 574 (М), 556,538. Шт-спеэятр (свс 1,Б ч/мнн 4,12Повторяют методику, описанную примере 2, за исключеннем того, что были нспопьзованы 280 мг 13 окси-5 кетомнлбемнцмна А,.и 80 мг трибромшщ фосфора, С получением 90 мг (выход 292) целевого соединения.. Инфракрасные спектры поглощенияд освг) 1,см- 3450, 1715, 1 вво.45 мг трнетмлснннллорнда добавляют в атмосфере потока азота к раст вор 194 нг 13 окси 5 кетомлбеми цнна А, н 66 мг нодида натрия в 151 ш ацетонитрила, смесь перемешвают при канатной температуре в течение В ч. Реакционную смесь выпивают в воду и затем обрабатывают таки же способом, как описано в примере 1, с получением 96 мг (выод 412)целе вого соединения.инф акрасные спектры поглощения ног диск эдьо, 1735, 1715,1685.П р и м е р 5. 13 р-Фтор-5 кето нпбемцин В. 0,60 г активированной двуокиси марганца-добавляют к раствору 170 мг 13 фтормилбеицнна В 3 3 мл метн ленхлориде при комнатной температут ре, н смесь энергично перемешивают в течение 10 мин н нерастворимую честь промывают метмленхпормдом. Фильтрат и промъочный растворы объ 5единлют н концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем с получением 151 мг (выйод 891) целевого соединения.(полученного как описано в примере 5) н 36 мг гидрокснламна гидролорида добавляют к 3 мл этанола, и смесь перемешивают при 0 С в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и концентрируют вперилаиием при пониенном давлении. К остатку добавляют бензол и воду удаля ют авеотролно 1 п айвы. Остаток очи щают на хроматографической колонке с силикагелем с получением 90 мгП р и м е р 7. 13 милбемицн В окснм. 119 мг 1 Зхлорнилбемнцина Вн 0,80 г активированной двуокиси мар ганца реагируют таким жеобраэом как описано в примере 5, с получением 13 р-хлор-З-кетоюшбешцзана В,46 мг гидроксиламмн гидрохлорида добавляют к реакционной смеси и всю смесь обрабатывают таким же образом,как описано в лримере 6 с получением 97 мг (выход 802) целевого сое дмнения. Массспектр (ш/г) 603 (М).П р и м е р 8. 13 р -хлор 5 кег томлбемции Ад оксим.39 мг 13 клормнлбемицнна Ад,0,10 г активированной двуокиси марганца и 10 мг гидроксиллии гидро хлорида реагируют таким же образом,-как описано в лринере 7, с получением 15 мг (выход 382) целевого соедмненил.Раствор 268 мг 13 чфтор 5 кетомилбемицнна Ае (полученного как описано в примере 1) в 4 мл метанола и 4 мл диоксана добавляют по каплям к. раствору 166 мг гидроксиламн гидрохлорида в 3 мл воды, и смесь перемешивают при комнатной температ ре в течение 8 ч. После этого времени реакционную смесь вливают в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрнл.и затем концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с снликагелем с получением 182 мг (вывод 66,42) целевого соедннения.103,8 мг 13 хлор 5 кетомипбемици на А (полученного, как описано в примере 2) и 75 мг гидрокснламин гидрохлорида обрабатывают таким же способом, как описано в примере 9, с получением 63,4 мг (выкод 59,52) целевого соединения.68 мг 13 иод-5-кетомлбемицна А, н 35 мг гидрокснламин гидрохлорида обрабатывают таким.же способом,как описано в примере 9,сполучением 48 мг (выход 692) целевого соедииения.рИод-5-кето 1235 7. 129 мг смеси 2,31 по весу 13 фтор-Ззкетоммлбемицина Ад и А, и 115 мг 0 метилгидроксиламин гидро- р хлорида реагирует таким же способом,как описано в примере 9, с получат ннем 108 мг (выод 80)целевого соединения. . Инфракрасны спектр поглощения дквг) 4 см- з 47 о 1715. ЯМ-спектр СВС 1 д) 8 ч/млн 3,917,7 мг 1,4-диазобицикпо (22,2)е октав и 5,4-мкпацетнлпорида добавляют к раствору 40,5 мг 13-ипор 5 кетомпбемцина Ад оксид Спел ченного как описано в примере 10),в 1,5 мл ацетонитрнпа, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После этого реак пшенную смесь вливают в воду н экстрагируют этилацетатом. Экстракт суфат над беэводнм сулъфатом натрия и концентрируют выариваннем при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке сА, оксима полученного как описаноП р н м е р 17. 1313 Хпор-5 ке тонлбемицин Ад 5-О(Ыметилкарбамонп)оксин.0,30 мл метнпнвоцанатв добавили к раствору 100 мг 13 клор 5 кетомлбемцнн А, оксиа (полученного как описано в примере 101 в 2 мл тетра.гндрЬФурене, и смесь оставпнют стоять в течение 8 ч, оставляя ее герметично закрытой.После этого растворитель дистиллруют при пониженном давленн с получением 95,7 мг (выход 871 целевого соединения.57 мг 13-фторч 5 кетоипбемцина А 4 окснма (полученного как описано в примере 9) и 12 мкл Ы,Ыднметип карбамоип хлорида обрабатывают таки же способом, как описано в примере 15, с попученнемд 9 мг (вывод 761) целевого соедмнения.15 мл триэтнламна и 14 мкл пи- П р и м е р 23. 13 р-Фтор 5 ке аалонлхлорида добавляют к раствору томилбемицин А, 5 Опропонлокснн,57-мг 13 рфтор 5 кетомшпоемцина А, Повторякп методику примера 15,оксима (полученного как описано Е но с исполъэоианием пропионнллорн примере 9) в 10 мл бензола н смесь да, с получением целевого соединения. затем перемешивая при комнатной Масс-спектр (Ш/г) 645 (М)589. температуре в течение 3 ч. После ЯМР-спектр (свс 1,)8 ч/млн 41,11 этогореакцнониУю смесь обрабатыва- (1 н дуплет, 3 10,4 Гц) 4,61. ют таки же СПОСОЙОН. Как ОПНСЗНО (1 Н, синглет) 4,96 (ТН, сннглет).. Массспектр (Щ/г) 657.(М) иилоксим. 639,574. . Повторяют методику примера 15, ЯМтспектр (СВС 13)8 Ч/млн 1,29 но с испольэованем 1315 фтор 5 ке(стадия Е). яМтспектр (СВС 1 д) ч/млн 2,4 д Повторяют методику ПРИМЕРЕ 15. ц д(3 Н синглет) 3,84 (1 Н синглет) но с использованием октаноил клори д,и 1 (1 н дуплет дуадетд 3 5 1 оода и снеди 13 Э-Фтог-Б-кетошлбеш- и 47,2 Гц) д,54 (1 н, сннглед). ЦННОВ А 4,5 оксимов (полученным по П р и м е р 25. 13 р-Фтор 5 кеМетодике ПРННЕРЯ 9), с получением томнпбемнцин Ад 50(пентаацетнп смесн 2,011 целеаогосоедннения. глюжоноил)оксим. Нассспектр ш/г) 699 (н),685. повторят методику, описанную вЯФ-спектр (СВС 13) 3 ч/нпн 4,41 примере 15, но с испольаованем (1 Н, дублет дублетов Д 10,1 и 13- фтор 5 нетоммлбемицин А, оксид 3 д ГЦ) 4,53 (1 Н синглет) 4,8 на (полученного как описано в при(1 Н, широкий синглет). - - мере 9) н пентаацетнлглюконил хлоП ри м е р 21. 13 Ь-Фтор 5 кето рида с полученем целевого соедннпоеммцины А 55 О-гексадеканонлок- ценил. . сим. Массспентр (ш/г) 615 (М 3 д 6),Повторяют методику примера 15, но 573. с использованием гексадеканоип хлоч яМтспектр (СВС 13)Б ч/млн 3,90 рида и смеси 13 фтор 5-кетомнпбемн (1 Н, синглет) д,1-4,д 5 Н, мульдни А 5 окснов (полученных по ме типлет) 4,52 (1 Н, синглет). топике пример 9), с полученем сме П р н м е р 26. 13 Бром 5 кето си 1,О 1 целевых соединений. ммлбемцин Ад. - Массспектр Сш, А 4) 811 (Н). 20 мкл брометилсилана по каплям янтспектр (СВС 1,)8 чмн 3,95 добавляют при охладенн льдом в(18, синглет) 4,43 (1 Н, дублет ду раствор 27 мг 13 гидрокси 5 нето Бпетов, Д 9,9 и 48,0 Гц), 4,58 мнлбемицина А, в 15 мл сухого мети(1 Н синтлет). . пенлорнда, а затем смесь переменП р н м е р 22. Кр-Фтор 5 кето- воют при комнатной температУрев тенлбенцин А 4,3 5-О-ацетилоксны. чеиие ночи. Реакционную смесь вьшщ Повторяют методику примера 15, ватт в воду и подвергают обработке но с использованием смеси 131 Эфтор по методикепримера 1, получая 52 мг 5 кетомнлбемцин А 4,д оксимов (полу- (19,2 Х) целевого соединеия. ченнык по методике пример 9), с полу- П р и м е р 27. 38 мкл метилйодида ченем смеси 1,81 целевых соедине- по каплям добавляют в 104 мкл трит кий. п . фенлфосфнта при комнатной темперанасс-спектр (Щ/г, Ад) 615 (М). туре и смесь перемешиваютв течение ЯМ-спектр (СВС 13) ч/млн 3,96 1 ч. Ксмесн,-разбавленной 2 Н Не г