Способ стереоспецифического гидролиза производных пиперидиндиона

(51)6 12 41/00 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Курзонс Алан ДэвидПоу Велл Лоусон ВильямКий Алан Мартин(54) СПОСОБ СТЕРЕОСПЕЦИФИЧЕСКОГО ГИДРОЛИЗА ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНДИОНА(57) Способ стереоспецифического гидролизования смесии (-) изомеров соединения формулы , в которой- это С 1-6 алкил использующий энзим карбоксилэстераэу (а) для получения соединения формулы (А), которое затем отделяют от оставшегося (-) изомера формулыили (б) для получения соединения формулы (В), которое затем отделяют от оставшегося изомера формулы 9578 Настоящее изобретение относится к новому способу и некоторым новым промежуточным соединениям. В патенте США 4 007 196 дано описание класса соединений, обладающих антидепрессивной активностью. Одним специфичным соединением,упомянутым в патенте, является пароксетин, который описан как соединение, обладающее антидепрессивной активностью В некоторых странах данное соединение признано полезным для человека и продается как антидепрессивное вещество (средство). Все описанные способы приготовления пароксетина связаны с такими химическими реакциями,которые описаны в патенте США 4902801. Специалистам в данной области очевидно, что пароксетин фактически есть изомер (-) (как показано выше) и что все химические методы приготовления пароксетина включают в себя стадию химического растворения, в которой используются субстрат и реагенты и которая требует применения дорогостоящих растворяющих веществ, и что это, безусловно, дорогостоящая для осуществления реакция. Настоящее изобретение включает использование стадии энзиматического расщепления, что помогает уменьшить или преодолеть ряд проблем, связанных со стадией чисто химического растворения. В соответствии с вышеизложенным, в настоящем изобретении предлагается способ стереоспецифического гидролизования смеси изомерови (-) соединения формулы с последующим отделением полученного соединения формулы (А) от оставшегося изомераформулы или (б) для образования соединения формулы гдеесть алкил С 1-6 с использованием энзима карбоксилэстеразы, (а) чтобы образовать соединения формулы (А), 2 с последующим отделением полученного соединения формулы (В) от оставшегося изомераформулы. Необходимо принять во внимание то, что выбор энзима карбоксилэстеразы будет определять, какой изомер формулыгидролизуется до соответствующей кислоты и какой может быть определен путем обычного экспериментирования. Предпочтителен вариант (а) процесса. При использовании варианта (а) стереоселективность процесса заключается в том, что в рацемической смеси соединения формулыпосле действия энзима карбоксилэстеразы соотношениек (-) изомеру формулыбольше 60 , в предпочтительном случае больше 70 , в еще более предпочтительном случае больше 80 и в самом предпочтительном случае больше 85 . При использовании варианта (б) стереоселективность процесса заключается в том, что в рацемической смеси соединения формулыпосле действия энзима карбоксилэстерона соотношениек (-) изомеру соединения формулыбольше 60 , в предпочтительном случае больше 70 , в еще более предпочтительном случае больше 80 и в самом предпочтительном случае больше 85 . Соответственно, процесс осуществляется путем растворения нерастворимогосоединения формулыв подходящем растворителе, таком как водно-органическая растворяющая смесь, и добавлением энзима карбоксилэстеразы с перемешиванием полученной смеси до завершения реакции. Подходящими для осуществления реакции являются температуры 0-50 С, более предпочтительны 9578 10-40 С, еще более предпочтительны 25-35 С, и в самом предпочтительном варианте температура равна 20 С. Подходящие водно-органические растворяющие смеси включают буферные водные растворители,такие как трис-буфер, который смешивается с диметилсульфоксидом. Предпочтительными для проведения реакции являются значения рН от 4 до 8, более предпочтительными - значения рН от 5 до 7, и наиболее оптимальное значение рН равно 5,5. Подходящими вариантами для переменногоявляются метил и этил. В предпочтительном вариантеявляется этилом. Энзим карбоксилэстераза в международной классификации принадлежит к тем ферментам, которые относятся к классу ЕС 3.1.1. Подходящие энзимы карбоксилэстеразы включают эстеразу свиной печени и эстеразу бычьей печени, которые доступны в промышленном масштабе или могут быть соответственно извлечены из печени свиньи или печени быка с помощью методов, указанных в литературе. Также должно быть принято во внимание то, что энзимы карбоксилэстеразы, вырабатываемые микробами, также подходят для использования в настоящем изобретении. В варианте (а) данного процесса, в котором энзим карбоксилэстераза стереоспецифически гидролизует формусоединения формулы , оставшаяся форма (-) соединения формулыотделяется посредством обычных методов, таких как экстракция соединения формулыселективными растворителями с использованием безводного смешиваемого растворителя, такого как этилацетат, и полученное соединение (-) формулыможет быть после этого выделено с помощью обычных методов,таких как осаждение. Настоящее изобретение также относится к процессу последующего превращения соединения (-) формулы , приготовленного вышеописанным способом, в пароксетин или фармацевтически приемлемую его соль и/или его сольват, такой как полугидрат хлористоводородной соли, например, с использованием методов, описанных в патенте США 4 902 801 и патенте США 4 721 723. В варианте (б) данного процесса, в котором энзим карбоксилэстераза стереоспецифически гидролизует форму (-) соединения формулы , для получения формы (-) соединения формулы , оставшаяся формасоединения формулыможет быть отделена от формы (-) соединения формулы, как это было упомянуто выше. Соединение (-) формулыможет быть превращено в пароксетин путем первоначального превращения его в соединения (-) формулус ис пользованием обычных методов этерификации. Затем полученный сложный эфир может быть превращен в пароксетин или приемлемую его соль и/или его сольват, такой как полугидрат хлористоводородной соли, например, с помощью методов, описанных в патенте США 4 902 801 и патенте США 4 721 723. Альтернативно соединение (-) формулыможет быть непосредственно превращено в пароксетин путем восстановления карбоксильной группы в оксиметильную группу и восстановления двух кетогрупп в кольце пиперидина с использованием обычных восстановителей, таких как алюмогидрид лития. Далее, полученное карбиноловое соединение пиперидина может быть превращено в пароксетин или фармацевтически приемлемую его соль и/или его сольват, такой как полугидрат хлористоводородной соли, например, с использованием методов, описанных в патенте США 4 902 801 и патенте США 4 721 723. Достоверно, что обе формыи (-) соединения формулыявляются новыми, как и любые его смеси, включая рацемат. Настоящее изобретение также относится к соединению формулыили его соли или гидрату, формами (-) и любым его смесям, включая рацемат. Соединения формулымогут быть приготовлены в соответствии с процедурами, описанными в патенте США 4 902 801. Настоящее изобретение иллюстрируется следующим примером. Пример 1(-) Транс-3-этоксикарбонил-4-(4 фторфенил)-метил пиперидин-2,6-дион Раствортранс-3-этоксикарбонил-4-(4-фторфенил)метил пиперидин-2,6-диона (1,51 г,5,15 ммоль) в диметилсульфоксиде (100 мл) добавили в трис-буфер (900 мл, 0,2 моль, рН 5,5). Показатель рН был изменен до 5,5, была добавлена эстераза свиной печени (., 19 мл,5340 единиц) и смесь перемешивалась в течение двадцати часов. Показатель рН поддерживался путем добавления водной гидроокиси натрия(0,105 моль, 25 мл, 2,63 ммоль). Реакционная смесь экстрагировалась эфиром(3 х 300 мл), комбинированные органические экстракты промывались трис-буфером (0,1 моль, рН 8,5, 2 х 250 мл), экстракты трис-буфера промывались эфиром (1 х 200 мл) и комбинированные органические экстракты высушивались безводным сульфатом магния. Анализ реакционной смеси производился в течение 16, 18 и 24 часов. В каждом случае энантиомерное соотношение для (-) было равно 9010. Раствор выпаривался до масляной фазы и заменялся толуол-тетрагидрофурановой (ТГФ) смесью. 1. Способ стереоспецифического гидролиза смеси где- С 1-С 6 алкил, отличающийся тем, что гидролиз осуществляют в присутствии карбоксилэстеразы в смеси водного и органического растворителей при рН 4,0-8,0 иС 0-50 С, получают соединение формулы и полученное соединение отделяют от негидлролизованного соединения формулы . 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтов формулепредставляет собой метил или этил. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что карбоксилэстераза представляет собой эстеразу свиной или коровьей печени. или соединение формулы