Способ получения производных фенилгуанидина и производные сульфокислоты в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных фенилгуанидина

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) ХИНоиН Дьедьсер еш ВедЬесеТИ ТерМекеН Дьяра РТ (НИ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛГУАНИДИНА И ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОКИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ В СИНТЕЗЕ ПРОИЗВОДНЫХ(57) Сущность изобретения продукт производ ные фенипгуанидина ф-пы 1 (З-МОбатывают соответствующим производным нитровнипина СИзобретение касается нового способа получения известных производных фенилгуанидина, которые обладают антигельминтной активностью и применяются в ветеринарной терапии.Изобретение относится к получению активных ингредиентов общей формулы 1где В С 1-С 4-алкильные группы М атом водорода или ион натрия. каДИЯ ИЛИ КЭЛЬЦИЯ А - -З-, а-ЗО- или -5 О 2-группа. Простейший способ получения гуаниди нов взаимодействие солей З-алкил-изоти урония с аммиаком или аминами (1). Обычно используют соли З-метилизотиурония при этом существенным недостатком является образование побочного продукта метилмеркаптана, который имеет неприятный запах. а также весьма токсичен. Кроме того. недостатком является и то. что реакционная способность З-метилгруппы очень низка и гйэакцин может длиться несколько дней.Патенты, защищающие получение феиилгуанидинов общей формулы Е. описывает взаимодействие М-метокси-карбонил-М-2 нитро-гХ-пропил-тиофениЩ-З-метилзотиокарбамида и М-(2-аминоэтип)-Мциано-М-метилгуанидина в течение-ЗА ч с амином- (2 моль-эквивалента) в ацетонитриле (2).Этот способ при получении целевого продукта общей формулы даже при времени реакции. составляющем несколько дней,позволяет достичь выход всего 45. По-видимому. это объясняется тем. что З-метилгруппа очень медленно взаимодействует сИзобретение касается получения производных гуанидина общей формулы методом. заключающимся в том, что производное тиокарбамида общей формулы Н- - - - - - и б л о мн с м саг сна вод о знокисл яется необязательно в присутствии неорганического ИЛИ ОВГЗНИЧВСКОГО ПЗСТВО ригеля и полученное при этом новое производное сульфокислоты общей формулыреагирует с- производным анилина общей формулы П Саш-А МнгИзобретение основано на утверждении. что новое соединение. общей формулы . содержащее ЗОз-группу. взаимодействует спроизводным анилина общей формулы /раз). Кроме того. утверждается. что новое соединение общей формулы П может быть получено очень простым способом окислением соответствующего Н-производного общей формулы П.Окисление преимущественно проводят кислородом, пероксидом водорода. метапериодатом натрия, перманганатом калия. хлоратами. некоторыми надкислотами в присутствии воды и/ или органического растворителя.да ВОДОПОДЭ может ИСПОЛЬЗОВЗТЬСЯ В КЗЧЗ стве растворителя вода. а температура процесса О-45 С. Для ускорения реакции применяют катализатор. например. катали тическое количество молибдата натрия. Согласно изобретению. окисление может также проводиться с применением органической надкислоты надуксусной кислоты. надбензойной кислоты. мета-хлорнадбензойной кислоты или надфталевой кислоты.производным анилина общей формулы П в присутствии ацетонитрила. диметилсуль Фоксида при температурах до ОС до температура кипения реакционной смеси.Амин общей формулы П преимущественно используют в избытке 540.Согласно изобретения, преимущественно способа в том. что он прости не приводит к получению пахнущих или токсичных побочных продуктов. а выделенные полупродукты стабильны при комнатной темпе(около 70) при незначительном времени реакции.Соединения общей формулы И и П из вестны в практике и могут быть полученыХОООШО ИЗВВСТНЫМИ МВТОДЗМИ при СООТВЕТствующей квалификации.Способ, описанный в изобретении. сопровождается следующими примерами (не ограничивающими изобретение), П р и м е р 1. В 100 мл суспендируют 31.33 г М-(метоксикарбонил-М-(2-этилсульфокислотго-тиокарбомида. прибавляют 3 г хлорида натрия и 0.5 г молибдата натрия и охлаждают до 0 С. Затем прикапывают 43 мл 33 Ъ-ного раствора пероксида водоро да. причем 28 мл прибавляют при темпера туре не более 20 С. а остальное количество при температуре не более 40 С. Продолжительность прикапывания около 1 ч. Смесь охлаждают до 10 С. фильтруют. промывают осадок насыщенным раствором хлорида натрия и сушат, Полученный продукт добавляют к 32 г 2-нитро-д-пропилтиоанилина в 100 мл ацетонитрила и кипятят смесь с обратным холодильником до отсутствия исходной супьфокислоты. (Т онкослойная хроматография твердая фаза Роу 9 гат ЗН 6/Щ/254 смесь растворителей метанол. уксусная кислота. хлороформ в отношении 9555).добавляют 10 г гидроксида натриж растворенного в 100 мл воды растворфильтруют с небольшим количеством древесного угля и доводят рН фильтрата до 1,5. Отфильтрованные кристаллы промывают ацетоном. Получают 42.6 г М-(метоксикарбонил)-М 2-нитро-5-пропилсульфенил)фенил)-М-(2П р и м е р 2. В 30 мл эфира суспендируют 2.41 г М-(метоксикарбонилНЧ-(2 этилсульфокислотаниокарбамида. При температуре до 20 Сп рибавляют 5,5 г м-хлорнадбензойной кислоты. растворенной в 20 мл эфира. Полученный раствор после 1 О-минутной выдержки смешивают с 3 х 50 мл 5-ного раствора гидрокарбоната натрия, сушат надП р и м е р 3. В 50 мл уксусной кислоты суспендируют 2.4 г М-(метоксикарбонилНФ(2-этилсульфокислота)тиокарбамида. При 0 С прибавляют 2.3 г надуксусной кислоты,растворенной в 20 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. после чего упаривают в вакууме досуха. К остатку доба вляют 50 мл диметилацетамида и 3.2 г 2-нитро-4-пропипсульфониланипина. Смесь кипятят с обратным холодильником до отсутствия сульфокислот. что контролируется тонко 6паривают в вакууме досуха. остаток смеши вают с 50 мл ацетона. фильтруют иполученные кристаллы промывают ацетоном. .П р и м е р 4. В растворе 0,42 г гидроксида натрия в 80 мл воды растворяют 4.2 г М-(метоксикарбонил)-М-(2-нитро-5-пропил-сульфенил)фенил)-М-(2-этилсульфокислота)-гуанидина. Добавляют раствор 2.7 г пер сульфата калия в 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч.после чего выпаривают в вакууме досуха. Остаток суспендируют в 100 мл горячего метилового спирта и охлаждают до 20 С. Осажденные- П р и м е р 5. В растворе 0.42 г гидроксида натрия в 80 мл воды растворяют 4.2 г М-(метоксикарбонил)-МЭШ-нитро-Б-пропилсул ьфениЩ-фенил-М-(2-этилсульфокислотаугуанидила. К раствору при 20 С прикалывают 6 мл 33 -ного раствора пероксида водорода. После перемешивания в течение 8 ч к реакционной смеси прибавляют 2.2 г хлорида кальция в 10 мл воды После 20 минутного перемешивания образовавшиесяП р и м е р 6. К 1 г М-(метоксикарбонищМ-(2-этилсульфокислотанмино-имино-метансульфокислоты. полученной в соответствии с примером 2, прибавляют 1 г 2-нитро-5 пропил-тиониланилина и 5 мл ацетонитрила. Смесь кипятят с обратным холодильником до отсутствия исходной сульфокислоты. что контролируется тонкослойной хроматографией. Затем смесь упаривают досуха и ктвора гидроксида натрия. Раствор осветляют с древесным углем и доводят рН фильтрата до 1.5 с помощью соляной кислоты. Получают 1.62 г М-(метоксикарбониЩ-МдБ-пропилсульфониланилина и 10 мл ацетонитрила. Смесь кипятят собратным холодильником до отсутствия исходной сульфокислоты. что контролируется тонкослойной хроматографией. Затем смесь выпаривают досуха и остаток смешивают с 10 мл Ънормальногораствора гидроксидаСпособ получения производных фенилгуанидина общей формулыкс-нн-соов амн-сна-снг-возм где К - Ст - (ЗА-алкил у М - водород. натрий. калий или кальций А - группа - 5 - - 0 или 02 отличающийся тем. что. сцелью интенсификации процесса и повышения выходамида общей формулы В-О-С-НН-С-НН-СН -СН 0 Н л и 2 2 О 5 В-О-С-НН-СЧН-СЪ-СН-ЗОЗНобработкой полученного при этом произ водного сульфокислоты общей формулыгде Н и М имеют указанные значения. производным анилина общей формулынатрия. Раствор осветляют с древесным углем и доводят рН фильтрата до 1.5. Полученные при этом кристалльготфильтровнвают. Получают 1.39 г М-(метоксикарбонилу М-(2-нитро-4-пропилсульфонил)фенил-Мв присутствии органического раствори теля при температуре от комнатной до температуры кипенияреакционной смеси. 2. Способ по п.1, отличающийся тем.что окисление проводят перекисью водо. рода или мета-перйодатом натрия или ор ганической надкислотой.3. Способ по п.2. отличающийся тем,что окисление проводят перекисью водорода в присутствии воды и каталитического количества молибдена натрия.4, Способ по п.2. отличающийся тем,что в качестве надкислоты используют надуксусную или М-хлорнадбензойную кислоТУ- 5. Способ по п.1 отличающийся тем. что в качестве органического растворителя используют диметилформамид или димети д ла цетамид.6. Производные сульфокислоты общей формулыгде К - С 1 - Сд-влкил М - водород. натрий. калий или кальций. в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных фенилгуанидина.Верстка Казпатент, исполнитель Н.П. Дьяченко Ответственный за выпуск Э.З. Фаизова