Способ получения производных 5-галоидтиеноизотиазол-3 / 2Н /-он – 1, 1-диоксидов

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Хемиш Фармацойтише Форшунгсгезельшафт мбХ (АТ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Б-ГАЛОИДТИЕНОИ 3 ОТИА 3 ОЛ-3(2 Н)он-ЪЪДИОКСИДОВ(57) Изобретение касается гетероциклических веществ и. в частности, получения производных 5 галоидтиеноизотиазол-ЗШН)-он-1.1-ди оксидов или их фармацевтически переносимых кислых аддитивных солей ФОРМУЛЫ СНС 3(0)2 и п. М-(СН) ск-зчз-пш)(33) АТ где К галоид, обладающих анксиолитиче(46) 15.03.96, Бюл 1(9 1 ской активностью. что может быть использо вано в медицине. Цепь изобретения создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 1-(2-пиримидинил)пипера 3 инассоединением формулыгде Х галоид. в среде абсолютного диметилформамида при 60 С в течение 45 мин с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества малотоксичны (более 2000 мг/кг) и обладают сильным анксиоли тическим действием.Изобретение относится к способу получения новых производных Б-гапоидтиенои 3 отиазол-3(2 Н)-он-1 Ъдиоксидов общей Формулыгде 121- галоид, или их фармацевтически переносимых кислых аддитивных солей. обладающих анксиолитической активностью.Известны 4-(1 пипера 3 инил)-бутилтиено- или бензоизотиазол-ЗШН)-оны. незамещенные Б-галоидом на тиофеновом кольце и также обладающие анксиолитическим действием.Цель изобретения получение новых производных тиеноизотиаэол-3(2 Н)-она обладающих большей активностью. чем известные структурные аналоги. СоединениеХ гапоид. подвергают взаимодействию с 1-(2-пиримидинил)пиперазином в среде абсолютного диметилформамида при 60 С в течение 45 мин с последующим выделением Целевого продукта в свободном состоянии или в виде фармацевтически переносимой кислой аддитивной соли.5.5 г (1 З.6 ммоль) 2-(4 йодбутил)-5-хлор тиено(2.З-1)изотиазол-З(2 Н)он-1 .1-двуокиси смешивают с 25 мл абсолютного диметилформамида и нагревают раствор до 4 ОС. Затем растворяют 2.23 г (13.6 ммоль) 1-(2-пиримидинил)пипера 3 ина в абсолютном диметилформамиде при 60 С и закапывают в течение 1 мин. Через 45 мин выпаривают при 60 С растворитель. и маслянистый оранжевый остаток поглощают в 25 мл хлористого метилена. Фазу хлористого метилена экстрагируют путем встряхивания еще 2 раза. каждый раз с 20 мл воды. и затем 8 раз всего с 130 мл 2 н. соляной кислоты. Кислую. водную фазу нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия (рН 7.5) и затем 4 раза экстрагируют путем встряхивания, каждый раз с 25 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. фильтруют и выпаривают, Полученный сырой продукт (4,О г, 57 от теории) растворяют в 45 мл изопропанола при температуре кипения И отфильтровывают в горячем состоянии немного нерастворимого побочного продукта (70 мг). маточный раствор выкристаллизовывают в низкотемпературном холодильнике при многократном растирании. затем желтый продукт фильтруют на нутче и трижды дигерируют с холодным. как лед. изопропанолом.Полученный сырой продукт (3,3 г. 7.67 ммоль) растворяют в 35 мл ацетона при температуре кипения, фильтруют и после охлаждения смешивают при перемешивании с 0,93 г (767 ммоль) 29.2-ного раствора соляной кислоты в метаноле. Гидрохлорид выкристаллизовывают в низкотемпературном холодильнике при многократном растирании. отсасывают и дигерируют трижды с небольшим количеством холодного. как лед. ацетона. Высушенные при 40 С и 20 мбар 2.93 г гидрохлорида суспендируют в 45 мл воды. доводят с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия до величины рН 7.5 и экстрагируют 4 раза. каждый раз с 30 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. смешиваютс активным углем. отфильтровывают и выпаривают (2.75 г).Окончательную очистку производят хроматографией на колонке (КО 60. 5 О 1, растворитель простой диэтиловый эфир). Продукт снова перекристаллизовывают на 25 мл изопропанопа. .Получение исходного продукта 2-(4 бромбуггилуб-хлортиено(2.З-о) и 3 отиазол 3(2 Н)-он-1 Д-двуокиси, 15 г (611 ммоль) 5 хлОртиено(2.3-С 1)и 30 тиазоп-З(2 Н)он-1,1-двуокиси растворяют в 100 мп абсолютного диметилформамида. Затем 2.82 г (705 ммоль) 6 О-ной суспензии гидрида натрия промывают 4 раза абсолЮтным бензолом и медленно добавляют при охлаждении льдом и сильном магнитном перемешивании в раствор диметилформамида таким образом, чтобы температура не поднималась выше 15 С. Реакционную смесь после 15-минутного перемешивания при комнатной температуре нагревают до 6 ОС и смешивают в течение 30 мин с 43.5 г(202 ммоль)14-дьтбромбутана. После З ч при 60 С раствор выпаривают при 7 ОС и 1.5 мбар. остающееся желтое масло суспенди руют в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют трижды. каждый раз с 50 мл хлористого метилена. Затем соединенные органические фазы экстрагируют путем встряхивания дважды,каждый раз с 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. и дважды всего с 110 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия. смешивают с активным углем, фильтруют И выпаривают. Сырой продукт растворяют в 100 мл простого диэтилового эфира при температуре кипения и отсасывают 50 мг бесцветного побочного продукта. После выпаривания растворителя остаются 19.74 г твердого сырого продукта. который можно применять без дальнейшей очистки в следующей стадии реакции. 0.7 г подвергают очистке методом хроматографии на колонке (КО 60. 4 О 1. растворитель хлористый метипен, выход 0.62 г).2,3 г (15.3 ммопь) йодистого натрия растворяют в 70 мл абсолютного ацетона и сразуд добавляют 5,5 г (15,3 ммопь).2-(4 бромбутил)-5-хлортиено(2 .3-с 1)изотиаз ол-3(2 Н)-он-11-двуокиси. При сильном магнитном перемешивании нагревают 90 мин при флегме. причем образуется бесцветный рыхлый осадок. Реакционную смесь выпаривают, поглощают в 40 мл хлористого метилена и дважды экстрагируют, каждый раз с 60 мл насыщенного раствора бисульфита натрия. Фазу хлористого меть/тлена экстрагируют встряхиванием с 25 мл воды. Органическую фазу сушат над сул ьфатом натрия,фильтруют и выпаривают. Сырой продукт можно непосредственно применять в следу ющей стадии. 1 г сырого продукта очИЩаЮТхроматографией на колонке (КСЭ-бО, 3021. растворитель хлористый метипенпетроленный эфир 21, выход 0,94 г).П р и м е р З. Анксиолитическую активность соединения примера 1 исследовали в конфликтном тесте с крысами (разчбуе ауошапсе тезг).На одну дозу испытывали группу по меньшей мере из 10 животных ( крысы мужского попа, рода Зргацие ОамеуСЬаПез Нйуег. ЦК. весом 230-290 г). Каждую группу делили на 2 подгруппы, которые испытывали в различные дни. В качестве контрольной служила группа животных, которые получали только инъекцию растворителя.Каждое животное помещали в освещенную отупфельнут половину тест-бокса После времени приспосабливания 60 с открывали дверь для неосвещенной половины бокса и пускали секундомер. Записывали время, которое проходило до перехода крысы в темную половину (крысы предпочитают темные помещения). Сразу после перехода в темную половину крысы получали слабый электрический удар (0,45 мА, З с) через металлическую решетку основания. По окончании шока животных помещали обратно в клетки.Через день после тренировки животные-получали испытуемое вещество или раство ритель внутрибрюшинно. Через 30 мин поСЛВ ИНЪЗКЦИИ ЖИВОТНЫХ СНОВЭ ПОМеЩЗЛИ В освещенную часть тест-бокса и измеряливремя до перехода в темную часть. При этом по снижению времени перехода подопытных животных по сравнению с контрольными животными судят об анксиолитической активности испытуемого вещества.Определили, что как 1 мг/кг веса тела,так и 5 мг/кг вещества примера 1 вызывали 5 О-ное снижение времени перехода. Поэтому вещество примера 1 является сильным анксиолитическим средством. П р и м е р 4. Повторяли пример 3 с применением вещества примера 2.Однако в области концентраций 1-10 мг/кг веса тела не получали никакого статистически значительного сокращения времени перехода. Поэтому в исследованной области концентраций вещество примера 2 не имеет анксиолитической активности.П р и м е р 5. Для определения острой токсичности 6 мышей (род Слаге Кйуег//Е 9 а, Зульцефельд. ФРГ, вес тела 18-20 г,3 мужского пола. 3 женского пола подверГЗЛИ ТЕСТУ на ТОКСИЧНОСТЬ. МЫШИ ПОЛУЧЗЛИ через рот однократную дозу вещества примера 1 как суспензию в 0,5 карбоксиметилцеллюлоэы в количетсве 2000 мг/кг веса тела.После приема вещества мышей исследовали в течение 2 недель на признаки от равления или на смертельные случаи. Через, 2 недели мышей умерщвляли и подвергали вскрытию.Смертельные случаи не имели места. признаков отравления не смогли установить. При вскрытии не было установлено НИКЗКИХ ПОИЗНЗКОВ ПЭТОПОГИЧЕСКОГО ИЗМВ нения на органах.Способ получения производных Б-галоидтиеноиэотиа 3 ол-3(2 Н)-он-1 Ъдиоксидов общей формулыгде их фармацевтически переносимых кислых аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулыподвергают взаимодействию с 1-(2-пирими- продукта в свободном состоянии или в виде динил)пиперазином в среде абсолютного фармацевтически переносимой кислой ад диметилформамида при 60 С в течение 45 дитивной соли. мин с последующим выделением целевогоСоставитель Г. Мосина Верстка Казпатент , исполнитель А.Г. Туртбаева Ответственный за выпуск Э.З. Фаизова