Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилоксипиперидина, обладающий местноанестизирующей активностью

(73) Институт химических наук им.Бектуро ва Национальной Академии наук РК.(56) Авторское свидетельство СССР 7 Ю 1512067, кл. С о 7 в 21/66, 1987,(54) гнпгохлоти 1(2-этокснэт 1 ш)4 ввнзоилоксщшпвгшшндх, святыни 2 МЕСТН 0-АНЕСТЕЗНРИтшИ 1 АКТИВНОСТЬЮсипищеридина обладающего анальгетической активностью, что может быть использовано в недицие. Цель т созда ние.нового более актиного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией 1-С 2 этоксиэтил)-4 оксипиперидина схлористым бензоилонв пнридннепри комнатной температуре в течение 2 ч. Выход 67,52 т.пл. 18182 С бруттоанестезии, вызыаемой 0,52 ным раствором нового вещества, составляет 261,4 мин при токсичности ЬВ 5 Д 253 мг/кг(е/6) против 285,4 мин при(57) Изобретение касается гетероциклич ЬВ 5 ч 115 мг/кг для гидрохлорида 1(2Изобретение относится к новому химическому соединению пиперидинового рпда, а именно к гидрохлорнду 1(2 этоксиэтил)4 бензоилоксипиперидинасндсщосднд обладающему местиоанестезнрующей активностью, что может найти применение в медицине.Цель изобретения поиск новых веществ-в ряду производных пиперидина,обладающих выраженной местно 4 анестезирующей активностью и нысоким терач певтическим индексом.Изобретение иллстрируетсн следующими примерами.П р и м е р 1. 1(2 Этоксиэтип)4 оксипиперидин. К 3,4 г (О,89 моль) НаВН 4 в 200 мл изопропанола при постоянном перемешивании добавляют 34,2 г (0,2 ноль) 1-(2 этоксиэтил)4-кетопиперидина в 40 мл изопропа ноле. При этом наблюдается незначительное разогревание реакционной смеси. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и при 50-55 С 1 ч. Затем к охлажденному растнору добавляют по каплям СОЛЯНУЮ КНСЛОТУ (11) до полного прераствор подщелачивают насыщенным растВором наон до рн 9-10 и многократно экстрагируют продукт бензолом. После упаривання растворителя и нысутппва иия в вакуумэксикаторе получают спирт в количестве 34,6 г (99,92 от теоре 9 ие(п) (э) 21 (61)тнческого) в виде густой бесцветной жидкости, растворимой в спиртах, эфире ацетоне, бензоле, Вд 018.ь Найдено, 2 С 62,61 П 11,27 Н 7,90. с,н, но. Вычислено, 2 С 62,39 Н 11,05(1). К 10 г (0058 моль) пиперндопа в 50 мл придина прибавляют 20 мл(О 123 моль) хлористого бензонла. Смесв оставляют при комнатной температуре в течение 24 ч, затем отгоняют пиридин на холоду подщелачивают раствором Ыа 2 С 03 до рН 9-10, экстрагируют продукт эфиром, экстракт сушат суль фатом магния. Осушитель отфильтровывают растворитель упаривают остаток высушмвают в вакуумэксикаторе и раст воряютв эфире. К раствору по каплям добавляют эфирный раствор НС 1 до рнзуют из смеси этанола и эфира. Получают 123 г (675 от теоретического) гидрохлорида 1(2-этоксиэтил)4 бензоилоксипиперидина в виде белого кристаллического порошка без запаха с У т.пд. 181-182 С К 0,65 (эпюент эфир гексан 151).П р и и.е р 3. Исследование биоло тической активности. Изучены местнознестезнрующая активность и остраяНАВ-32 исследовано по общепринятым методикам терминальная анестезия ч по Ренье.инфильтрационная - по Вюль.брингуэУзйду проводниковая по искареву. Острая токсичность изучена нат.ммпах обоего пола массой 17-22 г при подкожном (п/к) и внутрибрюшинномНППОБЕДФИ ПО СЛЕДУЮЩИМ ПОКЗЗЗТВЛЯМиндекс анестезии, ЕЧ 5. Лддо длительность полной анестезин.данные активности и острой токсичности НАВ 32, эталонных препаратовЙИз табл. 1 видно, что МАЕ-32 не обладает практически значимой терминальной анестезией, однако проявляет ннч. фильтрационную анестезии идентичную повсем показателям таковой новокаина. Так, Цддд у МАВ-32 равна 0261, дли-7 ртелрностьрлолнойанстезивО,252-нон растворе - 5 мин у пяти животных из шести. ИзученнЫй.ппепарат несколько превосходит по ЕД 5 д пиромекаин, но уступает лидокаипу н тримекаину. Проксидол,-в отличие от МАВ 32, не обладает ни терминальной, ни инфильтрационной анестезией. . .По проводниковой анестезии НАВ-32 превосходит эталонные препараты и проксидол в 2-5 раз по всем показателям Ъшксимальио возможный индекс анестезии (60050) предлагаемый препарат имеет в 052 ной концентрации, лицокаин и пиромекаин - 22-ком и 12-ном растворах соответственно, а новокаин,тримекаин и проксндол - в концентрация ях выше 22. Длительность полной анестезии у МАВ 32 в 0,5 ном растворе более 90 мин, у эталонных препаратов оп 0 до 15 мин. Еддд МАц-32 равнаТоксичность НАВ 32 (табл. 2) при обоих путях введения равна таковой новокаина и в 1,5-2 раза меньше, чем эталонных веществ (лидокаин, тримекаин, днкаин пиромекаин, проксидол).Проведены такжеисследовання по оценке продолжительности общей.анестезии гидрохлорида 1(2-зтоксиэтил) бензоилоксипиперидина (НАВ 32) при проводниковой анестезинД.Полученные данные позволяют провести сравнение фармакологического действии соединения 1 и гидрохлорида 1(2 этоксиэтил) Зе-метил-де-феннлэтил-4-ацетоксиниперидина (ФАВ 34 аналог по струк туре). А лак, продолжительность общей анес тезии МАБ 32 в 0,12-ном растворе уступает таковой ФАВ 34 (табл.3)в 0,52-нон растворе по данному покааател сравниваемые соединения ддннакозы. В 0,52-ной концентрации у МАВ-32 достигается максимально воз можный индекс проводниковой анестезинНАВ-32 в 2-3 раза менее токсичен, б о р м у л а- н з о б р е т е н и я чем ФАВ-Зд, в опъггах на мъппх при нве- ПЩРОХЛОРИД 1(2 этоксиэтил)4 дении препаратов под кожу, из чего ОЕНЗОНЛОКСНПНГЮРИДКНЗ ФОРМУЛЫ 4 сдедует, что НАВ-32 превосходит ФАВ- Н . Ссоры 34 по широте фармакологического дей твиггЙсь. табл. д).ФНСрапевтнческого действия известные обладают нстночднестезнртмй ат . . . - - 1,11 ш ям - Ц ом - - тдхзш Ан ом 1.1 а о 00.1 И ц 1.5- Т а О л и ц а 5 Активность идв-32 и ФАВ 3 д при проводниковой анестезии (опыты налягушках) препарт продолжительность общей анестезии, мни, п растворе концент рации. 1 0,1 0525 0,5. д 3 6 п и ц а А Острая токсичяостъ НАВ 32 и ФАВ-3 д(в мг/кг)Составитель Н. Банникова Верстка Ка 3 патеНт , исполнитель А.Г. Туртбаева Ответственный за выпуск Э.З. Фаизова