Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина, обладающий местноанестизирующей активностью

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ТПЧТКАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) К.Д.Пралиев Ж.И.Нсин, в.к.ю., щепу нестно-аиестезириощейактивносС.А.Твраков, Ю.Г.Босяков, тью что может найти применение в меР.К.Утепбергенова С.Н.Шин днцшче. Цель - создание нового более и Л.Н.Кадьтрова активного вещества указанного класса.(71) институт титек, д Синтез ведут реакцией 1(2 этоксииМ АББекТур 0 ва НАН РК зтидд-д-этинил-дь-оксипиперидииа с А ослористьм бензоилом в пиридина при(56) Авторское свидетельство СССР 32 Ч ДВЪШОД 59.5513 ЧПЛ- 173 г . ь- 1512067, кл. с 07 в 211/38, . и 151 вруттсгф-ла С 1 ь 24 эС 1- Рт овддвв. должительиостъобщей анестезии, вызыд ваемой 0,52-иьщ раствором нового ве-т(50 ЩЧРЧШЮРЩ РШ-ЭТОКСИЭТРЩЪ-е щества составляет 316 мин при токсичэтитшл-(ьввнзохшокшпшвгшцинд. КОСТИ Лд 5 о 335 (в/б) мг/кг против овлышэшш нвстно-Анвствзигунпгшп 235.4 Шт ПР лд 5 о 5 нг/кг для гидАктивндстью 1 рохлорцца 1-(2 этоксиэтил)3 еметил(57) Изобретение относится к гетеро- дфд 3 д)4 аЦ 9 КеРдациклическим соединениям, а именно к .татИзобретение относится к новому хи-Ц выраженной местночаиестезиръпощей дкМНЧЗСКОИУ соединению ПНПЗРИДИНОВОГО - тивиостью и низкой токсичностью. Ряда. К ГИДРОХЛОРИДУ РШЧЗТОКСИЭТИЛЖ Изобретение ишпострируется следуюЬ-зтинигг-дгбензоилоксипиперидина фор- дины ртераш,мулы 1 НСЕС ссор П р и м е р 1. 1-(2 Этоксиэтнл)-4этинил-д-юксипиперилин. В трехлитровую б колбу с 2 л жидкогоамзчиака вносят и Нс 1 205 г (365 моль) порошкообразного КОН, в течение 1 ч через раствор пропускают ацетилеи. Затем при постоянСНСН 2 ОС 2 НЗ ион перемешивании и барботировании облалакщему местно-аиестезирутоъцей ак- ацетилена приливают 171,211 г (1 моль) тивностью, что может быть иололъзова- 1-(2-дтокснэтид)-4-кетоперда НО В Недшшнео в 300 мл эфира. Пропускают НСЕСН еще Цель изобретения - поиск новых био- в течет, д ч реакшюнную смесь д. ЛОРНЧВСКН ВКТНВНЪШ Веществ В Ряд тавляют на 12 ч при комнатной темпепроизводных пиперидина Обдадаютп ратуре, при этом происходит частичноеиспарение аммиака. К остатку прилав ют 1500 мл воды, экстрагируют эфиром(2,0 л). Из эфирного экстракта выпадает осадок, который отфильтровывают, промывают охлажденным эфиром, сушат,маточный раствор упаривают до 1/3 объч ема выпавший осадок отфильтровывают,промывают охлажденны эфиром, сушат. Получают 171,74 г (87,02 с теоретического) 1(2 этоксиэтил)4 этинил-4 оксипиперидина с т.пл. 8182 С-(гек сан), кдоа. . найдено, Х С 67,01 Н 9,58зтннил 6 оксипиперидина белые крис таллы ст.пл. 124125 С (этанол).П р н м е р 2.Гидрохлорид 1(2 т зтоксиэтил)4-этинил 4 бензоилоксипи перидина (13. К 10,0 г (0,05 моль) ацетиленового спирта в 100 мл сухого пиридина добавляют 21,1 г (173 мл,0,15 мол) хлористого бензоила, при этом наблюдается раэогревание снеси,раствор оставляют при комнатной тем пературев течение 32 ч. Отгоняют пи ридин остаток темная масса подкнод ляют разбавленной кислотой (НС 1 11). Кислый раствор экстрагируют бензолом для удаления нейтральных продуктов,после чего раствор нейтрализуют поташом, основание бензоата 1 извлекают бензолом, экстракт сушат сульфатом магния. К темночкорнчневому раствору добавляют 35 г активированного угля,смесь встряхивают в течение 3 ч для поглощения углем смолистых продуктов. Отфнлътровывают уголь, упаривают растч воритель остэтоксушат ввакуумэкси катаре, нзатем растворяютв Зсмл метилэтилкетона иподкнсляют эфирнымраство ром 1101 до рП 3-4, добавляют эфир до лег.кого поиутнения.Выпавший осадокотд фильтровышают, промываютэфиром, пере кристаллизовывазот из смеси метилэтил- кетона нвтилацетата (13) и получают 10,22 г (59,662 теоретического) гидрохлорида 1-(2 этоксизтил)-4-этинилЬлческое вещество без запаха. Найдено, 2 С 63,80 Н 7,58 н 4,21 с 1 10,00. о .. Вычислено 1 С 63,99 П 7,16 И 4,15 С 1 10,д 9. ИКспектр,Чсм (в.таблетке с кс 1) 690, 717 (гл) 1 о 6 п 11 о 0 3220 (со)-, 1722. (СОсл. зфирп),. . 2125 (СС) 3300 (5 СН). 0 П р и м е р 3.-Испытание биологической активности. Нестноаиестезирующую активность гидрохлорида 1(2 этоксиэтип)4 этич иилт 46 ензоилоксипиеридина НАВ-23) изучали по общепринятым методикам 1 терминальную по Ренье инфильтрационную по БюльбрингуУэйду проводниковую по Искареву. острую токсичность исследовали при внутрибрюшинном (в/б) и подкожном (п/к) введении на белыш беспородных мышах обоего пола массой 17-22 г. Анализ результатов проводили по показателям идекс анестезии, ЭК 5 д, длтелность анестезии, Лдвд. Активность н токсичность НАВ 2 З сравнивали с аналогичны показате. ляп их структурного аналога - проксидола и широко нспользуемх местных анестетиков диканна, новокаина,тримекаина, лидокаииа пиромекаина. 0 Даниые по местноанестеацрующей активности приведены в табл. 1, по острой токсичности в табл. 2,НАВ-23, не обладая практически значимой тернииалънод анестезией(табл. 1), высоко активен при инфильтрационной н проводниковой анестезии. Такпри ннфильтрапионной анестезин, индекс МАВ 23 в 0,51 ном растворе.равен 33, в то время как у новокаинапромекавна н лидоканна он колеблется В пределах 21-31. Только трнмекаинв этой концентрации незначительно превосходит МАВ 23 (индекс анестезии тримекаина равен 36). длительность анестезии в этой концентрации равна 15 мин у НАВ 23, у эталонов 10 30 мин. По показатеп ЭК 5 предлагаемй препарат превосходит новокаин,тримекаин и пиромекаин в 1,53 разан равен лидоквнну. проксндол не овлпд дает активностью при ннфилътрационной НеСТ 63 ИИоПри проводниковой анестезии НАВ 23 ЗНВЧНТВЛЬНО ПРВВОСХОДНТ все ПРЕПВРВТЫ по всем показателям. Так, если индекс анестезин НАЗ-23 в 0,12-нон концентрации равен 33 (722 от максимальной активности), то у сравниваемым препардтов Аналогичная активность появлявтся в концентрацияк 1 н это. длительность анестезии у изученного пре-перста в концентрации 0.13 равна 20 мин, у всех эталонов н проксндола такая длительность появляется я кон центрацнян 0,5 н выше. о показате ю экдд МАВ 23 превосходит сравниваямые с ним вещества в 20-50 раз.Анализ данных табл. 2 показывает,что МАВ 23 менее токсичен, чем проксидоп и эталонные препараты в 2-6 раз при внутриорюшинном введении н в 1,113 раза при подкожном введении.НАВ 2 З превосходит проксндол и эталонные препараты по вен показателям ннфнльтрацнонной и проводниковой анестезии н обладает более низкой токснчностью.Проведены также исследования по оценке продолжительности общей анестезин гидрохлорида 1(2 этокснэтнл)-4 этнннл-д-бензонлоксипипернднна (НАВ 3) при проводниковой анестезин. Полученные данные позволяют провести сравнение фармакологического действияТек, продолжительность общей анестезии НАВ-23 в 0,11-нон растворе Н много уступает таковой ФАВ-34(табл. 3). Д в 0,5 н 101 нон РЗОТВО рак МАВ 23 действует более продОлжитолько, не ФАВ-34.НАЗ-Яз я отпиши ньпеэьпрн вводо ннн под хожу в 3.3-3,8 роза ненепо широте фармакологического действия таки образом, соедннонна 1 о 6 лааналоги ПО ПИВО терапевтического Дай. и 0.5 пан мидии с с с . с нем мни инд с с с. с с с .о не с с о. . и, о с с с с. с м н. и чан бы Чача ми ни Па с Е мой но Пои с с с . с на 9. д с с с с . с с. . . . Ям щам ь . м 1 с. О 4 О дп Наш Ним На . и Ева 5 З с с с н меча игпн чаи . имам с на .гип ьЪ пенис-д циничнее.8.5 Чин Зхн чад вы см с 3.2 эх Ч А по За мы с сад м Еж имам под мы