Гидрохлорид 1-( 2-этоксиэтил )-3е-метил-4а-бензоилоксипиперидина, обладающий местноанестизирующей активностью

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Институт Химических наук иМ.А.Б.БектуроваНациональной Академии наук Республики Казахстан(56) Авторское свидетельство СССР к 17 пцд 15 кл. С 07 В 211/д 8,.1989.(вц) гидрохлорид з(2-этоксиэтил)3 емЕТилдаБЕН 30 ИЛ 0 КсИПИПЕРИДИНА овлдддющип местноднестезирующви АКтивностью(57) Изобретение касается гетер 0 ЦИК 2лического соединения, в частности гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-3 е-метип-да-бензоилоксипиперидина обладающего местноанестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание но вого более активного вещества указан. ного класса.Синтез ведут реакцией 1-(2-этоксиэтил)-3 е-метил-да-окси пиперидина с хлористым бенэоилом.Выход 9 д,8 т.пл. 18318 ЦС к 063 брутто-Ф-ла сныо,с 1 эффективная концентрация ЭК 50035 токсичность ЛД 53137 мг/кг против 01 д и 9 О мг/кг для лидокаина.Изобретение относится к новым химическим соединениям пиперидинового ряда а именно к гидрохлориду 1-(2 этоксиэтил)-3 е-метил-да-бензоилоксипиперидина Формулы 1обладакщему местноанестезирупцей активностью, что можеттбыть использо вано в медицине. Целью изобретения является поискновых биологически активных веществ в ряду производных пиперидина, обладающих внгаженной местноанестезирующей активностью.К 2,д г (00635 моль) ыавнд в 200 мл иаопропанола приливают 236 г(0,127 моль)1-(2-эТоксиэтил)-3-ме тип-Ц-кетопиперидина в 30 мл изопро ПЗНОЛЭ ПРИ ПОСТОЯННОМ перемешивании.реакционной смеси до д 7 С. Раствор перемешивают при комнатчюй температуре 1 ч и 1 ч при 50-55 С. К охлажденной смеси прибавляют НС 1 (11) до рН 3, затем раствор подщелачивают насыщенным раствором ыаон до рН 10,ПРОДУКТЫ реакции ЭКСТВЭГИВУЮТ бензолом. Растворитель упаривают. Отделяют исходный кетон от пиперидолов-Ц кристаллизацией их кислых солей Фумаровой кислоты из изопропанола. Кислую солъ фумаровой кислоты пипери 8 Е 82(11) (3) 21(61)долов-Ц переводят в основание обработкой раствором ыаон с последУЮщей экстракцией эфиром и получают 21 гна индивидуальные формы проводят на колонке в с А 110 д (111 степень активности) элюент - эфиргексан 21. Получают 6,85 г (28,8 от теоретического, 33,2 от смеси изомеров) 1-(2-этоксиэтил)-Зе-метил-да-оксипиперидина с Р 0,25. Найдено. С 63,9 д Н 111 дК 5 Ц 2 г (0,081 моль) изопропилота алюминия в 300 мл И 30 ПР 9 ПаН 0 Пд при перемешивании добавляют 15 чг(0,О 81 моль) 1-(2-этоксиэтил)-3-метип-дкетопиперидина в 100 мл изопропанола с одновременной отгонкой смеси ацетона, образующегося В процессе реакции, и иэопропанола.После окончания прикапывания кетона, отгонку продолжают еще 30 мин. Затем к охлажденному раствору добавляют НС 1(1 Ъ 1)до рН 3, подщелачивают реакционную смесь насыщеннымлраствором лаон до рН,10 продукт многократно. экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат сульфатом магния, отфильтровывают осушитель, упаривают растворитель, получают 1 Ц,д 2 г (95 от теоретического) смеси стереизомеров спиртов с НЕ 0,09 и 0,25. Смесь делят на индивидуальные Формы с помощью колоночной хроматографии и получают 8,5 г (560 от теоретического, 59,1 от смеси изомеров) спирта 111. Найдено, С 63,90 Н 11,10(00106 моль) хлористого бензоила. При этом наблюдается разогреванме по мере остывания смесь загустевает и.образуется стекловидная твердая МЭССЭ, КОТОРУЮ ПЕРВКРИСТЭЛЛИЗОВЫВЗ ЮТ ИЗ МЭТИЛЭТИЛКЕТОНЗ И ПОПУЬЭЮТ 3,29 Г (9 д 8 от теоретического) гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-3 еметил-да-бензоилоксипиперидина(1) т.пл. 1183518180, к 0,63.Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)3 метил-да-бензоилоксипиперидина(1,МАВ-7) испытан на местноанестезиг РУЮЦУЮ активность на кафедре Фармакологии 1-го Ленинградского медицин ского института. Местноанестезирую-Щая активьюсть изучалась на моделях терминальной анестезии по методике Ренье, инфильтрационной анестезиипо методике Бюльбринга-Уэйда, проводниковой анестезии по методике НскареВа 0 СТРая токсичность исследовалась на мышах обоего пола массой 16,5 22 Г ПРИ ВНУТРИ 5 РЮшиНном и подкожном введении препаратов.(новокаин, тримекаин, пиромекаин лидокаин) и гидрохлоридом 1(2-этомсиэтил)-д-этинил-Ц-бенэоилоксипипейй дина (МАВ-23) анализировалась-по поКЗЭТЕПЯМ) ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ЗНСТБЗИИ,ЭК 5, Лддо. данные исследований приведены в табл. 1 дКак видно из табл. 1 и 2, МАВ-д 7 обладает умеренной активностью при терминальной анестезии. Продолжительность действия НАВ-Ц 7 в 5 растворе равна 50,612,9 мин, а по данному показателю он превосходит МАВ-235 мин). Эталонные препараты не активНЬ ПОИ ДВННОМ ВИДЕ ЗНЗСТСЗИИ 2838При инфильтрационной анестезии продолжительность действия МКВ-дт равна в 0,12 растворе 29,17 мин, в. то время как у эталонных препаратов аналогичная активность появляется.Ь 0,5 и 1 (новокаин) концентрациях. МАВ 23 по данному показателю также уступает МАВ-д 7. По экдо мАв-д превосходит новокаин, тримекаин пиромекаин, лидокаин и МАВ-23 рв 51 10 г 6 дди 3 д раза сбответстеенноъПри проводниковой анестезии МАВ-Ц 7 проявляет активность в концентрации 0,052 в то времядкак эталонные препараты вызывают аналогичную активность в 0,5 и 1 (новокаин) растворах. Продолжительность действия МАВд 7 в 053 растворе равна 305 мин, а у эталонных препаратов она колеблется в пределах 7,Б Ц 33 мин, МАВ 23 действует в течение-165 мин. По показателю ЭК,д МАВ-д 7 значительно превосходит эталонные препараты (энд мАв-д 7 150382, экдд эталонных препаратов равна 1,01- ч о,д 1) и несколько уступает МА 8-23. ЭК 5 МАВ-23 равна 0,02.Данные табл.д свидетельствуют,что МАВ-д 7 при внутрибрюшинном введении мышам несколько токсичнее чем новокаин и тримекаин. Аналогичная картина наблюдалась и при подкожном введении. 0 днакоМАВд 7 менее токсично, чемлидокаин иравен по этому показателю пиромекаину. МАВ-Ц 7 более токсичен, чем МАВ-23.Таким образом, ИАВ-Ц 7 превосходит эталонные препараты в 2-д раза пощипнет июильтрацюшод мастит .длительности инфильтрационной анестезии и в д 6 раз по показателю ЭК 5 При проводниковой анестезии заявляемое соединение превосходит . йэтлонные препараты В 7-до раз по длительности действия и в 10,826,6 раз -по ЭКЮ практически не отличансь тот токсичности от пиро мекаина и будучи менее токсичнее чемлидокаин, МАВ-Ц 7 превосходит по длительности терминальной анестезиипоследний по ЭК 5 дв 3 д раза. При проводниковойанестевии анестезирупдий эФФект У ПАВ-д 1 появляется в 0,052 растворе, тогда как. у МАВ-23 02 растворе, уступая МАВ-23 по ток личности в 2 раза, МАВ-Пиобладаетбольщей широтой Фармакологического действия.7 8 Т о 6 и и ц а 2 Активюстн и длительность ЛеЙСТПИЯ НАЗ-д и ататитх препаратов проб машинописнойОНССУОЭИИ шпор щитам 0 цлитепвюсй дейсввия, ют, для кбйцвтраций, 8 Эк, д Едкие) федиью- .-ъ -1 ш - ос оч - - Ф - - ний или пост 005 0 - 0.25 0,5 1 1 раТ У н А. 4 . нмщ 7 0 -чднид пмцщъ тммъ 9 змюмъв - - или Новокин - 7.Ь.ь 6 Ь 337.7 86.513 Ь 1,01 Трйнекаин . 4 3 г 2 и,6 11 о.о 13.з 2 д,917,2 0,67 пидомекаин -. - 25,оът.5 и дэ 3 д,6 2 ц 2525 - - 0,31 яьщокаин - ь э. 297 ц,6 ачоьъ 6 нг 9 эрэЬ, 0.825 иди-23 - го во 965- - - оо 2-ч- -ч -пи-чч 7 г-04---Шифр (наимено инфипьтрационная анестезии Проводниковая анестезия ванне) соедине- - -7 ния или прелат длительность анесте- ЭКЮ Дцительюсть анест ЭК,рата аии зии н --т г-д-пп 2 отюсит. 5 п-п-т х относит. мин для 0,5 относит. новых. мин, для 0,51 отюсит. 4 ковок,раствора ювок. распора новою - .. -- -д.ь.- --ц- -9- циинойЦ-ьрцц-цц .удНАвЬ 7 633 з,в 3,9 0,035 6,0 3 о 5,оз,5 . до,Э 0,030 265 в новокаин ъьзи 2 1 ол 0,21. 1,0 7,51 д,д 6 1 о 1,01 с 2.6 Тримекаин 31336 1,9 0,18 1,17 311 ьц,в д 16 о 67. 15 д д Пиромекаин 26716,5 1,6 0,37 0,57 д 33 Н 6 15.5 0,101 2,06 Ладокаин 2751309 1,7 0,154 1,5 2 Э,17186 3,1 0,825 1,22Верстка Казпатент, Исполнитель Д.Л.Горбунов Ответственный за выпуск Э.3.ФаИзова