Гидрохлорид 1-(3-н-бутоксипропил)-4-бензоилоксипиперидина, обладающий местноанестезирующей активностью

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) институт химичсскттх наш и 11.АБ.Бектурова НАН РК(73) Институт химических наук им. А.Е.Бектуроеа АН Республики КазахстанИзвестный структурный аналог описьг ваемого соединении Е -и гидрохлорид 1-2 зтоксизтиЩ-Зе-метил-де-этинип-да-беттзои поксипьтперидина формулы П(57) Использование а качестве вещества обладающего местнотане-стезирующеи активностью. Сущность изобретения продукт гидрохлорид 1 За-н-бутоксипропилуфбене зоилоксипиперидина. Реагент 1 1-3-н 5 бутоксипропиЩ-д-оксипиперидин. Реагент 2 хлористый бензоил. Условия реакции ком натная температура в течение 24 ч. З табп.обладает местно-анестезирутощеи активностью, Продолжительность действия терминапьнои анестезии 5 ного раствора равна 56.87 1 0.9 мин. При инфильтрационнои анестезии соединение Н действует 25,8 110,8 (0.1. 54.17 122.7 0.25 и 71.0 12.0 0.5)мин. ЭКЮ 0.055. При проводникоч вой анестезии продолжительность эффекта равна 62,5 1 15,8 (00536). 1600 ш 14,45 О.1)192.8 1 19.2 (02536) и 380.0 т 3.16Недостатком указанного сосдьанения Н является умеренная местно-аътестезируюЩЗЯ ЭКТИВНОСТЬ.Из используемых в настоянию время в качестве анестезирующим средств наиболее бпизкими по применению к аанеляемог МУ СОВДИНВНИЮ ЯВЛЯЮТСЯ НПЕНКЕЗИЪгидрохлорид/З дцизтиламинозтилового эфира парааминобензойлчой кислоты, тримекаиът ы гидрохлорид а-диэтиламино-Ъдбчриметиттацетанилида. пиромекаингидрохлорид 2.4 Б-триметиланилид-1-бутилпирролидин-2 карбоновой кислоты и лидокатлн гидрохлорид а-дизтиламино-б-диглетилацетзнилида.При терминальной анестезии эталонные препараты неактивны.Продолжительность действия при инфильтрационнои анестезии равна для новокаина 10 0.25), 16,3 (0535), 29.4 (126). тримекаина н 21.2 (0,25. 31.2 (0536). 36.1По показателю проводниковой анестезии продолжительность действия составляет для новокаина 7,5 0.56).43.3 (1 ЗЫи 86.5Лдэо эталонных препаратов равна 170 15,0 и 490 1 1.0 новокаин, 185 1 2,7 и 375 13.1 тримекаин, 128 117,8 и 230 1 35.17 пиромекаин, 95 113.1 и 24 О 17,Олидокаин) мг/кг соответственно для внутрибрюшинного (в/бр) и подцкожного (п/к введения.Недостатком новокаина, тримвкаина. пиромекаитта и лидокаина является умеренная местно-анестезирующая активность.Целью изобретения является синтез нового производного пиперидина. обладающего более высокой местно-аътестезирующей активностью.Поставленная цель достигается новым соединением. описываемым структурной формулойобладающим местно-анестезирующей активностью. Это свойство предполагает возможность его использования в медицине для местного обезболивания при инфильтрационной и проводниковой анестезии.Синтез соединения осутцестъзляют по следующей схеме1-(3-н-бутоксипропитн-д-оксипиперид ин Ш) получают при восстановлении 1-3-нбутоксипропиЩ-д-кетопиперидина МаВН-т в изопропаноле с выходом 9824345. Взаимодействием- пиперидола 1 с хлористым бензоилом синтезируют гидрохлорид 1(З-н-бутоксипропилН-бензоилоксипипе ридина (1) с выходом 952.Вещество представляет собой белый кристаллический порошок, без запаха. тлл. 180-182 С этилацетат, растворимый о воде. этаноле. ацетоне.Индивидуальность и строение синтезированных соединений подтверждены ИКспектроскопией элементным аттализпм и тонкослойной хроматографиейП р и м е р 1. 1-3-н-БутоксипропилЪ-ИЗоксипиперидин ). В круглодонную трехгорлую колбу. снабженную обратным холодильником. мешалкой и термометром,помещают 1.51 г 104 моль) НаВНл 21120 мл изопропанола. При постоянном перемешивании прибавляют 21,32 г (ОД моль 1-(3-н бутоксипропилуд-кетопиперидина в 50 мл изопропанола. При этом наблюдается незначительное разогревание реакционной смеси. Затем смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 5055 С. К охлажденному раствору прикалывают соляную кислоту до рН 34 до полного прекращения выделения газа. Полученную смесь подщепачивают насыщенным раствором МаОН до рН 9-10 и многократно экстрагируют продукт бензолом. Бенаольный экстракт сушат супьфатом магния. Отфильтровывают осушитель. уваривают растворитель. Получают 21.15 г (98.24 от теоретического) 1-3-н-бутоксипропигп-д-оксипиперидина. 1201 (АЮОА. Степень активности. зпюент т эфир, 2106П р и м е р 2.Гидрохлорид 13 ъ 4-бутоксипропилугт-бонзоилоксипиперидина (т), К 4 г (00186 моль)1-3-н-бутоксипропилъд-оксипиперидина- прибавлп 1 от 338 г (278 мл. 0.0241 моль хлористого бензоила, при этом наблюдается разогревание смеси. После охЛЭЖДВНИЯ РЭСТВОП ОСТЭВЛЯЕОТ при КОМНЗТ ной температуре о течение 24 ч. Реакционную смесь, густую стеклообразную массу. Перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 7,86 г 85,2 от теоретического) гидрохлорида 1-(3-нчбутоксипропищ-д-бензоилоксипиперидина. т.пл. 1 во 182 с п 0,8.активности, гидрохлорид Ч-(З-н-бутоксипропил)4-бензоилоксипиперидина испытан под шифром МАВ-Бд на местно-анестезируПОЩУЮ И противоаритмическую ЗКТИВНОСТЬ,а также острую токсичность.Активность препаратов при поверхноста-той анестезии определилась на роговице глаза кроликов по метод-у Ренье. при инфильтрационной - на морских свинках по методу Бтольбрит-гга-Уайда, при проводниковой - напобнажеъгном седалищномнерве лягушек по методу.описанномуН.А.Искаре вым и В.В.Аракеловогт. Антиаритмиьтеское действие изучалось на белых беспородных крысах-Самцрх с использованием моделей хлориддкатаьциезогэндт и аконитит-товотл аритМИИ.Фармакологическая активность и токСИЧНОСТЬ НОВОГО СОЕДИНЕНИЯ СОПОСТЗВЛЯ лись с аналогичными данными эталонных препаратов новокаина. тримекаина. лидокаина и пиромекаина (местно-анестезирующая активность) лидокаина и этмозина(противоаритмътжтескал активность) по показателлм продолжительность местно-ангт стезирупощего действия. Экое, Едва. выживаемость. предупреждающее действие. Лдзо. данные привсдтетт ы в табл. РЗ, Активность МАВ-бд сравнивалась с таковой гидрохлорида 1 (ЗЭ-атоксиатим-Зе-ме 6При терминальной анестезии МАЕ-Ед. как и МАВ-ЗЭ. малоэффективно. При введет нии лишь БЗБ-ных растворов они вызывают анестезию. продолжительность 45 и 55.87 мин соответственно (табл, 1. Эталонные препараты неактивны.П-ри инфильтрационной анестезии МАВ-Бд вызывает выраженное действие в 0.1-ной концентрации длительностью 35 мин. Эталонные препараты действуют в концентрации 0.25 и выше. В ОЗЭЗЬ-ных растворах продолжительность действия равна 16.3(новокаин.31.2 тримекаит-),27,5(МАВ-ЗЭ, в то время как МАВЩБИЪ действует в течение 75,83 мин. По показателю Экво МАВ 54 превосходит эталонные препараты в 10-25 раз. а МАВ-ЗЭ в 4 раза.При анализе данных проводниковой анестезии оказалось, что МАВ-Бд в концентрации 0,1 оказывает действие длительностью 168 мин, эталонные препараты в этой концентрации неактивны. МАВ-ЗЭ действует в течение 160 мин. В концентрации 0,5 МАВ-Бд значительно дольше действует, чем эталонные препараты и гиде-за. По показателю ЭК 5 о МАВ-бд (31450 0.0015 превышает эталонные препараты в 270 Ш 600 раз акт 0.411.01)и МДВ-ЗЭ в 11,9 разМАВ-БД изучен на ант-иарьттмьзчааскую активность в сравнении с лидокаь-ъноь и атмозином. Оказалось, что МАЕ-ЕМ превосхоДИТ ЭТЭПОННЬЮ препараты ПО ВЫЖИВЕЮМОСТИ и частоте антъларитмиътеского действия как при аконитиновой, так и при хлоридкальцитсвой аритмии более чем в 2 раза (табл. 2. Так. при использовании соединения в дозе 0.5 мг/кг на модели хлоридкальциевой аритмии выживало 100 подопытных животных. в то время как при введении пилокаина и атмозина 50 и 16,6 соответственно. На модели аконитиновои аритмии этот показатель составлял 666 для нив-алого для таидокаиъта и 233 дли атмозина.Анализ данных по острой токсичности(табл, 3) показал. что по Лдэо при внутрибрюшинном введении мышам МдВ-Бд сопоставим с этмозином и пиромекаьтътом и менее токсичен, чем лидохаин. МАВ-Ба уступает по атому показателю новохаину, тримекаину и МАВ-ЗЭ.Таким образом, соединение проявляет высокую местно-анестезируготдую активность. При терминальной анестезии МАВ 54. как и МАВ-ЗЭ. проявляют активность в 5 нои концентрации. эталонные препараты при данном виде анестезии неактивны.При инфильтрационнои анестезии МАЕ-ВЧ Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я гиревосходит эталонные препараты по про- Гидрохлорид 1-(з-н-бутоксипропилуддолжительности действия и величине ЭКЮ. бенэоилоксипиперидина формулыПри сравнении его с МдВ-ЗЕЭ оказалось. чтоМАЕ-Ы проявляет аналогичное по продол- Н 000911 Н 050911 жительности действие и превосходит МАВ- б39 в 4 раза по ЭК 5 о. При проводниковойанестезии МАВьБД превосходит эталонныеНс 1 ч Но препараты и МАВ 39 как по продопжитель- СНр-ЬдСНдОСЬНв СН 2 СН 2 СН 10 СдН 5 ности действия. так и по величине-акт. Привнутрибрюшинном введении мышам МАВ- обладающий местно-анестеэирующеи ак 54 токсичное новокаина. тримекаинам тивностью.Ртопо-вгпнстваищгщвн активность Ищет и эталонных препаратов Т а б л и и а 1 вил анестезии Ппепапат ихЕепйтвзингииввгтвевзвт щи д.25 1 т их Еда од ц,251 от Гл 12,0 Попернност- Ндч-Бд 9 0,315 ЗЩЬ 53 145.0 2,83 м пиками энда п 5 т,а 3 53 2 17 2 0,028 3 Нноипьтра- ЕЩЕ-Б ЕЗДЕ 29.33 30,0 35.9 7533 цноппан здь 3.21. 3,29 з 65 2. слизь Новокаин 5,3 1,7 1 д,3 3,11 31 1,6 35 0,5 0 5 Ю 20 0,21 Тримекаин 7,3 3,1 33 1 36 О О 29 3-0 0,13 Лыпокаин 1 3.7 174,3 3.5 31.2 1.3 10 у 10 15 0.3 11-х из 6 Проводнпнп- РдВтт-Ъ ЕЧ 503 5 53 550 155 501199- 50119 п,м. дед ндд 13,0 13.1 300 300 новокаин 119 32 53, 310 5- 0 10 15 1,01 28,5 чад 32.8 Трикенаин 280.3 31,0 Г 11 2 15 у 20 20 0.6 вод В из 9 Нппокаин 135,3 355,5 537.5 П Н 75 У 0,31 113,95 Лещ 1,6 Б на Р р Т а б л и ц а 2 дОстрая токсичность препаратов при разных путях введения по показателю ЛД 5 овнутрибрюшин- подкожное ввеное ввеение ение