Гидрохлорид 3-пропил-3-[ N, N-бис( 2-хлорэтил) амино]-1-гексина, обладающий противоопухолевой активностью

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Институт химических Наук НАН РК(57) Использование в качестве пекарственного препарата противоопухолевого действия. Сущность изобретения продукт гидрохлорид 3-пропил-3 Ы3 гснс-сэсн -Нс 1 СН 3 СН 2 СН 2 5 ЛдддЮЩгМУ Выраженной противоопухо левой активностью. Это соединение может найти применение в медицине В дчестве лекарственного препарата проти-.БФ С.3 Нд 4 С 1 Н выход 20 т.пл. 157 с. Реагент 1 нх(сн 2 сп 2 оН)2. Реагент 2 СН 3 СН 2 СН 2-СС 1(С 3 Н 7)С 2 С Уст ловия реакции в среде этанола при добавлении К 2 СО 3 при нагреваниив течение 3-5 ч с последющим добавлением воды, экстракцией Водного слоя диэтиловым эфиром, сушкой и фраКЦИ 0 НИрованием при 127-130 мм рт.т. получа ют 383-пропил 3 НМбис(2-окси 3 тип)амин-1 тгексин 3 с П д 55 З 60 0,97 Ц который обрабатывают 50611 в среде хлороформа при -2 С и затем выдерживают при-ЦОС 2 ч, отгоняют растворитель, остаток растаоряьт В воде, экстрагируют эфиром, эфирный слой подкиспяют НС 1 и выделяют цепевой продукт. 1 табл.иболее близким по структуре к заявляемому препарату является гидрохлорид 3 метил-3 Н,Мбис(2-хлорэтил)аминоЭто соединение (препарат 57) в дозе 7 мг/г г при десятикратном введении На 9093 тормозит рост лигфосаркомы Плиссе, карциномы Герсна.Аналогом по назначению явллется препарат сарколизин. Недостатком сарколизина является высскач токсцчнссъь2 ПЦд 17 23 мг/кг), угнетение коо- пяют а водный - экстрагируют 3 раза вогеорения, недостаточная эфФектив- по 100 мл диэтилового эФИП 8- 0 бЪ 6 дИ ность в отноьении ряда опухолей. ненные органические вытяжки СУШЗТ Цепь изобретения - разработка но- сульфатом магния и после отгонки РЗСТ вого эффективного противоопухолевого ворителя фракциоНнруЮТ ПОИ ПОНИЖСННОМ препарата. давлении. Полунают 25 Г (381) 3 ПР Поставлен ая цепь достигается син- пил-3-Ы,Мбис(2-оксиэтил)дМИН 51 тазом гидрохлорида 3-пропил-3 СЫМ гексина (1 Ч) с т.кип. 127-13 ОС/ бис(2 хлорзтиламино 1-гекснна (1). /05 ММ РТ-СТ- П ) 1 д 85 О дО 974 Вещество 1 получается Известным Найдено, 2 С 69,61 Н 10,96 методом нагреванием 3-пропил-3-хлор- мы) 6538- 1-тексина П 1 Н с диэтаноламином в С,3 Нг 5 МС 2. 5 ,спиртовой срщю при 50-60 С в присут- 3 ЫЧС С 69423 Н 1 О 8 ствии акцептора НСП например потшла МК 15722 ц(Г -02 моль на 1 моль 1) С пощюДу Спектр ПИР (В СЮС 1 ) 8 мд О 91 клциихдорированием полученного 3 Поо 6 Н(2 СН ) П 05 7 М 38 (ЦСР ). пил-3-ПЧДЧ-бис(2 оКшютил) амино- 1- 2 75 СЗ НГЧ) Ч 76 Т 5 тЕ тексина ПО хлористьщл тионилом В сре Цд(2 Сд ж)56 д 55 ГД Н(22 С 0 де хлороформа. 3,7 С, 20). 9 К раствору 16 г (0,О 7 мель) 3-проСЗ 7 ССЕСЪ пил-3-НЫбис(2-оксиэтил)амино-Т С 74 / -гексина (КУ) в 60 мл хлороформа, ох 4 7 пажденного до -10 С, прибавляют 2 Ц г(Н) (0,2 моль) хлористого тионила, разбавленного наполовину хлороФсрмом с та Ч(СЕ 12 СЪ 2 ОЬ 1)2 кой скоростью, чтобыотемпература не Сд 7 ССН Одиималась выше -2 С. После этого охлаждение убирают, дают температуре СЗЪ 17 реакционной смеси подняться до ком(1 у) натной и медленно нагревают до ЦООС. Выдерживают при этой температуре 2 чеПООДУКТ 1 КПИС 7 деСе ВЩест сазатем отгоняют в вакууме хлороформ 80 С Т.ПП. 1579 С РЭСТБОФИМЫЙ В СПИО и избыток хлористого тионила, кристалте, ЭЦЗТОНЭ, хлороформе, ДИМСТЦЛСУПЬ пический остаток раСТВОрЯОТ В воде фоксиде, ограниченно растворим в 3 Фи- (100 мд) И экстрагируют 3 рдзд эфдрдд ре, в воде теряет НС 1 и не растворя (по 70-80 мл) К 3 фроу дкстрдктуется. Его выход составляет 532 на оксиэтиламинопроизводное ТУ и 20,1 на исходный хлорид 111.Вещество зарегистрировано в Научноисследовательскоы институте лекарственных средств 7.07.86 г номер государственной регистрации 73 д 8786. гексинд (1) С тп 157 Спосле сушки его сульфатом магния до бавляют раствор НС 1 В эфире до кислой Реакции. Осадок отделяют и перекрис талли 3 овыеаст 2 раза из ацетона. ПолуЧЭЮТ 11,2 Г (БЗЙ) гидрохлорида 3-проПИЛ 3 ЫЫбИС(2 хЛорэтил)амино 1 лового спирта добавляют 70 г (05 моль) Спектр ПИР (в СПС 1 )8 мд 0,92 т К 2 ССъ и при нагревании на кипящей 3 6,5 Гц, 6 Н(2 сн 2 11-2,17 М, 8 н водяной бане и перемешивании прибав- (ЧСНЗ) 2,93 с,1 Н(5 С-Н) 3,57 т 3 ляют по каплям Ц 8 г (О 3 моль) 3 хлор- 7,5 Гц, Цн (2 сн 2 ы) 413 т 5продолжают до исчезновения из реакци- ндйдСо 2 С 51,91 н 79 цонной среды хлорида (111) (35 ч), ст 35,77 ы 4,76следя за ходом реакции с помощью тон- С 13 Н 24 С 3 Ыкоспойной хроматографии на пластинках Вычислено, жд С 51,92 н 3 дд 11 иЕо 1 ЫУ 254 элюент - этанол. Затем с 1.3537 Ы 4,66реакционную смесь охлаждают, добавляют 100 - 150 г воды для растворения КШ И К 2 СО 3, органический спой отде Острую токсичность И Пр 0 ТИВ 00 ПУХ левук активность соединения 1 изучали на белых беспородных мышах И На мышахлиьии ВАЕЬ/С, а также на гибридах СВАОструю токсичность определяли на мъннахпои однократном пероральном ввщшнии В виде суспензии в подсолнечномьнюле. Вещество испытано а спедут клцихдрзах 100, 125, л 5 о 200, 275,300. 325, 350. 375. д 00 д 50500 мг/кг. На каждую дозу использовали по 6 - 10 ЖИВОТНЫХ . НЭбШОДСНИС За ЖИ вотньщнтвели в течение 14 дней. В доЗах 100 И 125 мг/КГ каких-либо Побочтняхявлений 37 подопьплнях мьнней не набтподалось. 1 ТРИ ВВСДСНИИ соединения в дозах от 150 до Ц 00 мг/кг отмечалось отрицательное действие 11 гибель некоторой части мышей. Абсолютно смертельная доза (ЛЧШЧ Для мышей равна д 5 МГ/кг, Пд 5 двЫЧислЫннш по Кербе ру,равна 325 мг/кг.1 Тротивоопухолевью свойства соединения 1 (П 0 еПаВаТ 129), тшученные на ряде штаммов экспериментальных ОПу холеи животных В сравнении с аналогом по структуре - соединением 11(препаратом 57), приведены в таблице. Биологические испытания показали, что предлагаемое соединение 1 в суммарной дозе 2 дО мг/кг оказыаэет Выраженное торможение роста карциносаркомы Уокер КСУ (9 д) аденокарциномы - Са 755(992), саркомы 180 - С-180 (81) кардинсжы легких Льюис ЬЬС (77) опухоли толстого кишечника - АКАТОП(763). Препарат 129 продлевает жизнь мышей с плазмоцитомой МОПС на 30. Менее чувствительна к препарату лимфоцитарная лейкемия Р-388 (УПЖ удлинение продолжительности жизни мышей составляет лишь 22).Предлагаемое соединение 1 уступает аналогу по структуре (препарату 57) по действию на саркому Н 1 (502 торможения роста против 9 Ц) и мела ному В-16 (Ц 2 против 72), однако По казыаает более высокую активность е отношении саркомы 180 (81 против 3 д 2 рака легкого ЬЬС (77 против 35), КЭП циносаркомы Уокер (ЭЦ против 81). Выраженное действие СОЭДИНСН Т ПВО являет в отноцюнии аденокаРчИН 0 Ы СЕ 755 (99 торможения) и аденоКаОциЧЧ мьттолсппе кицючника АКАТОП (763 ТОР можения) на которое соединение ПЬтз результатов испьгганий видно, что предлагаемое соединение на ряде 1 Цтам мов значительно превосходит по активности по структуре (препарат 57) И ОТ личается от него по спектру действия. Кроме того, пршпппаемое соединение ОТносительно малотоксично, его 1 Ы 150 для мьннейравна 325 мг/кг, т.е ОНО В3,5 раза менее токсично , чем ПОЕПЗЭЭТ 57 ЮТДБОДЦЫ МЬЦЦЫ 92 Мг/КГ, Э ИСПОПЬ зуемый а медицинской практике саркопизин а 15 раз токсичнге (лддо ДЛЯ мышей 17-23 мг/кг) предлагаемого сое динения 1 и менее эффективен ( 80 торможения) в отношении Са 755.Таким образом, предлагаемое веЩеСТ во может расширить ассортимент отечест ванных противоопухолевых препаратов.Протиеоопухолевая активность гидрохлорида 3-прилип-3-КМПрепа- Способ Суммарная ПД УПЖ 2Составитель Верстка Казпатент, исполнитель Г.Р.Фалалеева Ответственный за выпуск Э.З.Фаи 3 ова