1-(2-Этоксиэтил)-4-оксипиперидин в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлоридов 1-(2-этоксиэтил)-4-ацилоксипиперидинов, обладающих местноанестизирующей активностью

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Институт хиически наук им.Бек турова НАН РК.(4) 1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-4-0 КСИПиПЕРИ дин в КАЧЕСТВЕ промежуточного сонлинвния в синтвзв гидохлогидов -(2 этоксиэтил)-4-Ацилоксипипвгидшнов ОБЛАДАКШШШ мшстноднвстнзигующви АКтивностью(57) Изобретение касается гетероци лических соединени в частности(2 этоксиэтил)4 оксипиперидина промежуточного соединения для синтеза гидрохлоридов (2-этоксиэтил)4 ацилоксипиперидинов обладающих местноанестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель 1 создание нового промежуточного вещества для синтеза биологически активных веществ. Синтез нового соединения ведут реакцией -(2-этокси этил)4 кетопиперидина с боргидри дом натрия в иэопропаноле. Выщод 99,97, Къ 0,8 брутто ф-ла СН 1 Ы 01. Синтезируемые на основе нового соединения вещества обладают местноаиестезирующей активностью, сравнимой с активностью новокаина.Изобретение относится к новым химическим соединениям пнперидинового ряда, а именно к (2 этоксиэтил) доксипиперидину формулы 1являющемуся промежуточным соединением в синтезе гидрохлоридов 1-(2 эток сиэтил)4 ацилоксипиперидимов.общейгде В метил, этил. фенил. обладающих местноанестеэирующей активностью, что может быть использова но в медицине.Цель изобретения - поиск новых,соединений в ряду производных пищеридина являющимся промежуточнми соединениями В синтезе веществ, обладающи выраженной местноанестези рующей активностью и низкой.токсичностью.Соединение 1 представляет собой бесцветную густую вязкую жидкость без запаха, растворимую в диэтиловом эфире, спиртах, ацетоне, 8 0,18 (эпюентэфиргексан 11)Индивидуальность и строение синте эированныш соединений 11 Ч подтверждены ИК-спектроскопией элементным аналиеом и тонкослойной хроматографией (А 11 Од, нейтральная, третья степень активности).П р и м е р 1. 1(2-Этоксиэтип)4 оксипиперидин (1). К 3,4 г (0,89 молъ) ыавн, в 200 мл изопропанола при постоянном перемешивании добавляют. 34.2 г (О 2 моль) 1(2 этоксиэтил)-4 кетбпиперидина в 40 мл изопропанолв. При этом наблюдается незначительное разогревание реакционной смеси. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температурех 41 чтпри 5055 С. Затемк охлажденному раствору добавляют по каплям соляную кислоту (11) до полного прекрапения выделения газа. На холоду раствор подщелачивают насьг щенны растором паон до рН 910 и многократно экстрагируют продукт бензолом. После уларивания растворителя и высушивания в вакуумзксиато ре полуйают 34,6 г (99,92 от теоретического) спирт 1, К, 0,18.зогревание смеси. Смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. отгоняют избыток реагентов, остаток перекристаплнзовывают из метилэтилкетона, выделяют 5,9 г (80,2 от теоретического) гидрохлорида 1(2 эток сиэтил)4 ацетоксипипериднна с т.пл. дох-1 о 2 ск, 0,70.(МАВ-31).К раствору 5 г (О,029 моль) спирта 1 в 36,5 мл (0,29 моль) пропионового ангидрида приливают 25,2 мл (029 моль) хлористого пропионила. При этом происходит разогревание. Смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Отгоняют избыток реагентов, остаток лерекрис таллизовывают из метилэтилкетона,получают 6,3 г (81,72 от теоретического) гидрохлорида 1(2 этоксиэтил)4 пропионилоксишиперидииа 111 с т,пл. 990 ос ад 0,63.(МАВ 32) К 10 г (0,О 58 моль)- спирта 1 в 50 мл пиридина прибавляют 20 мл(0,17 З моль) хлористого бен 3 оила Смесь оставляют на 24 ч при коматной температуре, затем отгоняют пиридин, наиолоду остатокподщелачива ют раствором ыа,со,.до рН 9-10, экст рагируют продукт эфиром, экстракт сушат сульфатои магния. отфильтровывают осушитель, растворитель унарнвают, остатоквысушивают в вакуумэксижаторе, растворяют в эфире и по каплям добавляют эфирный раствор НС 1 до рн 3-4, образовавшееся масло кристаллизуют из смеси 7 этанол эфир,П 0 ЛУЧаюте 12,З г 167,52 от теоретического) гидрохлорида 1(2-этокси-(2-зтоксиэтил)4 фенил-4-пропнонилоксипиперидина (проксидол, аналог по структуре) испытаны на кафедре фармакологии Алма-Атинского государственного медицинского института. Соединения 11 и проксидол изучены по общепринятым методикам (терминальная по Ренье инфильтрационная по Бюльбрингу-Уэйду, проводниковая по Искареву). Острая токсичность изучена набепык мышах обоиш полов массой 7-22 г при подкожном и внутрибрюшинном введении. Анализ результатов исследований проводили по следующм показателям индекс анестезии,Ед, Щи, длительность полной ане стези. Данные по местноанестеэирую щей активности МАВ-30-32, проксидопа, новокаина, лидокаина, тримекаина и пиромекаина и по острой токсичности приведены в табл. 1 и 2 соответственно.Как видно из табл. 2, МАВ-30 обладает низкой токсичностью. Так, при внутрнбрюшиином введении он в 7-22 раза менее токсичен, чем эталонные препараты, при подкожном введении в 4-46 раз. Однако изученный препарат вуступает новокаину, лидокаину три НЗКЗИНУ НЙЦЦФОМЕКЗННУ ПО ВСЕМ ПОКЗЗВтелям инфильтрационной анестезии. Так, ЕД 5 РАВ 30 162, а у эталонных препаратов она колеблется в пределах 0,14-0,372 При проводниковой ане стези этот показатель МАВ-30 равен131, у эталонных О,41,01. Полная проводниковая и тяфильтрационная анестезин этого препарата иела место только в концентрациях 52 и вые,длительность ее 5 мн.МАЕ-31 также малотоксичен, при внутрибрюшинном введении он менее токсичен, чем эталоные препараты, в 6-18 раз, а при подкожном - в 562 раза. Он в меньшей степени, чем МАВ-30, уступает эталонным препаратам по местноанестезирующей активности. ЕД 5 МАВ-31 при инфипьтрационПроксидол токсичнее, чем МАВ-30 и 31, при подкожном введении в 1,5н 5,4 раза, однако он не обладает инфильтрационной анестезией.Обладая меньшей токсичностью,МАВ-31 незначительно уступает эталонным препаратам и проксидолу по активности, особенно по проводниовой анестезии, следовательно, ПАВ-31 обладает большей широтой фармакологического действия.Из табл. следует, что МАВ-32 обладает инфильтрационной анестезией, идентичной по всем показателям новокаину. Так, Еддду МАВ-32 равна 0,262, длительность полной анестезии в 0,252-ном растворе 5 мин. У новокаина эти показатели 0,2 и 5 мин. МАВ 32 несколько превосходит по Еддд пиромекаин но уступает тримекаину и лидокаину. Проксидол в отличие от МАВ 32 не обладает инфильтрационной анестезией.По проводниковой анестезии МАВ-32 превосходит эталонные препараты в 2,5 раза по всем показателям. Максимально возможный индекс анестезиив 2 и 12 нсм растворах соответственно, а новокаин, тримекаин и проксидол - в концентрациях свыше 2. Длительность полной анестеэии у МАВ-32 н МАВ в 0,5-ном растворе более0 до 15 Мин. ЕД 5 дМАВ-32 равна 0,211. Токсичность МАВ 32 (табл. 2) при обоим путях введенияхравна аналогичному показателю новокаина и в 1,5-2 раза меньше, чем у остальных эталонных препаратов и проксидола.(МАВ 31) малотоксично и превосходит новокаин, лидокаин тримекаин, пиромекаин, а также и проксидол по широте фармакологнческого действия.МАВ-32 иеет существенные преимущества перед применяемъши в медицине анестетиами и проксидолом.в качестве промежуточного СОЕДННСННЯ Где Нетидэ Этддо ФдСравнительная активность МАВЗ 032, проксцдола новокаина. тгиеК 8 ИН 8