1-(2-этоксиэтил)-4-кетопиперидин в качестве промежуточного соединения для синтеза гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Институт химических наук НАН РК(54) 1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-4 КЕТОПИПЕРИДИН В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ СИНТЕЗА ГИДРОХЛОРИДА 1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-4 ФЕНИЛ-4-ПРОПИОНИЛОКСИПИПЕРИДИНА, ОБЛАДАЮЩЕГО АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ(57) Изобретение касается замещенных пиридина,в частности, 1-(2-этоксиэтил)-4-кетопиперидина(ПР) в качестве промежуточного вещества для синтеза гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил 4-пропионилоксипиперидина (ГПР), обладающего анальгетической активностью, который поэтому может быть использован в медицине. Цель создание новых промежуточных веществ для синтеза биологически активного соединения. Новый ПР получают из 2-этоксиэтиламина и суспензии натрия в толуоле при 80-95 С с последующей обработкой НС 1, разделением слоев, отделением промежуточного эфира его кипячением, охлаждением, подщелачиванием до рН 9-10 и экстракцией бензолом. Выход 55,9 , т.кип. 93-94 С/ 1 мм рт.ст., 11,320 1,4600. Из полученного ПР получают ГПР с 60-ным выходом и активностью, превыщающей активность промедола.Изобретение относится к новому химическому соединению формулы 1которое может быть использовано в качестве промежуточного соединения для получения гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью.Целью изобретения является поиск новых соединений пиперидинового ряда, которые могут быть использованы для получения веществ, обладающих анальгетической активностью.Изобретение иллюстрируется следующими примерами.Смесь 30 г (0,34 моль) 2-этоксиэтиламина и 67,4 г (0,673 моль) этилакрилата в 100 мл метанола выдерживают в течение 72 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривают, остаток перегоняют в вакууме и получают 78,73 г (80 ) вещества с т.кип. 156 С/ 2 мм рт.ст. 11.320 1,4389.1-(2-Этоксиэтил)-4-кетопиперидин (соединение 1). В четырехгорлую колбу, снабженную мещалкой, капельной воронкой и термометром,помещают 120 мл сухого толуола, 5,04 г (0,22 моль) металлического натрия и нагревают на маслянной бане до 110,6 С, выдерживают 10 мин и энергично перемещивают в течение 15-20 мин для получения суспензии натрия. Затем раствор охлаждают до 75 С и приливают 40 мл метанола,выдерживают 2 ч при 70-75 С и постоянном перемещивании. После этого нагревают до 80-95 С и приливают 57,8 г (0,2 моль) диэфира со скоростью отгонки азеотропной смеси. Раствор нагревают до 90-100 С, прекращают отгонку и выдерживают 30 мин. К охлажденной смеси приливают 170 мл (121) соляной кислоты, выдерживают 30 мин и разделяют слои. Нижний слой, представляющий солянокислый раствор гидрохлорида 1(2-этоксиэтил)-3-карб-этокси-4-пиперидона, кипятят 4 ч. Смесь охлаждают до 20-30 С, подщелачивают МаОН до рН 9-10 и многократно экстрагируют бензолом. Экстракт сущат М 3 О 4, упаривают бензол, остаток перегоняют в вакууме. Получают 19,15 г (55,9 от теоретического) со 1221В трехгорлую колбу, снабженную мещалкой,капельной воронкой и трубкой для пропускания аргона, помещают 1,2 г (0,172 моль) мелконарезанного лития в 60 мл абсолютного серного эфира и под током аргона прикапывают 13,48 г (0,086 моль) бромбензола в 60 мл абсолютного серного эфира в течение 30 мин. Затем смесь перемещивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 4045 С. К охлажденному раствору прибавляют 9,8 г (0,057 моль) соединения 1 в 50 мл абсолютного серного эфира, смесь перемещивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 40-45 С. Далее к реакционной массе добавляют 100 мл дистиллированной воды. Отделяют органический слой,водный экстрагируют бензолом. Объединенные органические слои промывают 100 мл соляной кислоты (121). Кислый слой экстрагируют бензолом для полного удаления нейтральных продуктов. Подщелачивают насыщенным раствором МаОН до рН 9-10 и экстрагируют бензолом. Упаривают растворитель, остаток перегоняют в вакууме. Из фракции с т.кип. 130-145 С/ 1 мм рт.ст. перекристаллизацией из петролейного эфира получают 8,82 г (62 от теоретического) соединения 2 с т.пл. 53-54 С, т.пл. гидрохлорида соединения 2113-114 С.Ацилированием 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4 оксипиперидина смесью пропионового ангидрида и хлористого пропионила с высоким выходом(98,5 ) получают гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающий анальгетической активностью, превыщающей активность щироко применяемого в медицине промедола.в качестве промежуточного соединения длятк птнт иплнитль имв Ве с аКаз а е , с о е Люб о ИЮ Корректор Выщкварко А.Б. тв т тв нный вып к и в . . Оесе за сФазоаЭ 3