Способ получения производных пиранонов

Номер патента: 1865

Опубликовано: 15.03.1995

Авторы: Роберт Л. Смит, Вильям Ф. Хоффман, Элвин К. Виллард

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Изобретение касается производных пиранонов
(в частности общей формулы, где пунктирные линии Х и Z - две двойные или две одинарные связи), которые проявяют антигиперхолестеролемическую активность и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение новых производных пиранона ведут из трет-бутилдиметилхлорсилана и соответствующего пиринона в среде растворителя в инертной атмосфере при комнатной температуре в присутствии имидазола. Затем обрабатывают хлорангидридом кислоты в пиридине в инертной атмосфере в присутствии 4-пирролидинпиридина как катализатора в растворителе при 100°С. Далее удаляют силильную группу при перемешивании реакционной смеси в тетрагидрофуране в присутствии 3 эквивалентов СН3СООН на эквивалент силильного производного. В сравнении с известным мевинолином новые вещества более активны в отношении ингибирования холестерина, плазмы крови.

Текст

Смотреть все

Изобретение относится к способу получения новых производных пиранонов общей формулы 1да Нас где пунктирные линии Х и 2 представляют две двойные связи или две одинарные связи, проявляющих антигипер холестеролемическую активность- Целью изобретения является получение соединений, обладающих более вы сокой активностью.Соединение 1, получаемое при помощи нового способа, может быть использовано в качестве антигиперхолестеролемического агента для лечения атеросклероза, гиперлнпемии и других по бодных заболеваний человека. Его можно применятъ стоматическим или парентеральньм способом в виде капсул,таблеток, препаратов для инъекций. Предпочтительным является стоматичес кий способ. Дозы могут варьироваться в зависимости от-возраста пациента,его состояния, веса и других показателей. дневная доза для взрослого па дциента изменяется от 2 до 2000 мг(предпочтительно от 10 -100 мг) и может бьпь разделена на три или четыре приема. Можно применять более высокие дозы.известное под названием мевннолин так и предлагаемое соединение проявляют антигиперхопестеролемическую активность. Однако последний более активен, показателем чего является ферментно ингибирующая активностьСоединения были исследованы в форме соли натрия разомкнутой оксикислоты. Они бьши приготовлены в виде растворов 4 мг/мл в 102 этанола. Передпроведением анализа препарации разбавляли в ДС 0-диметилсульфоксиде.ИС определяли с использованием пяти концентраций для каждого ингибитора в анализе НМС - СоА-редуктазы.Микросомы получали из печени крыс,которым добавляли в корм холестирамин в течение 7 дней. НМССоА-редуктазу подвергали сольюбилизацни из микросом методом Геллера и Шрюсбери и затем очистке через стадию осаждения вторичньпасульфатом аммония. Препарат фермента хранили при температуре 80 С в виде 100 н л проб и она оставалась стабильной в течение по крайней мере 3 мес. Перед использованием фермент активировали при 37 С в течение 30 мин. осуществляли анализ,при котором реакционная смесь содержала в пересчете на 100 я 4 л 0,14 М буфера фосфата калия, рН 6,8, 0,18 М КС 1 3,5 ММ ЭДТК, рн 7,0, 10 мМ дитиотрейтопа, альбумин бычьей сыворотки сконцентрацией 0,1 мг/мл, 0,02 Ки С 1 НМС СоА с указанной концентрадней, 0,3 М г частично очищенного фермента (удельная активность 100150 нмолъ.мин мг ) с ИНГИбИТОрОМы Спустя 5 мин инкубирования с ингибитором и НАДПГ при З 7 С реакцию инициировали при помощи 0,2 мМ НАДПГ(12,5 м, 5,5 р. Ки/4 моль)Реакцию прерывали при помощи 20 м-л 5 М раствора НС 1- После дополнительного инкубирования в течение 15 мин при 37 С для тото чтобы-дать возможность за.КОНЧИТЬ ПОЛНУЮ ЛЗКТОНИЗЗЦИЮ ПРОДУКТЗ, смесьпропускали через колонну 05 х х 5 см, содержащую Био-Рекс в виде порошка 100-200 меш (диаметр частиц 0,149-О 07 д м) в хлоридной форме,который уравновешвали дистиллированной водой. При помощи этой смолы не прореагировавший 1 С НМС-СоА адсорбировался, а продукт злюировали при помощи 3 мл дистиллированной воды непосредственно в ампулы для ана-. лиза сцинтилляций. После добавления 10 мл Аквазола 11 измеряли радиоактивность проб при помошм счетчика3 сцинтилляций типа Пакард Б 2450. Испытуемые ингибиторы превращали в соли натрия. Острое ингибирование синтеза хо лестерина у крыс. Самцы белых крыс Гольцмана имеливес 10010 гъ их выдерживали на дие те Пурина Формулэб 5008 в течение 1 недели. На седьмой день крыс разделили на семь или девять групп по 10 животных с одинаковым средним весом(приблизительно 160 г) в группе,кормление на основе диеты Формулэб продолжали. По 10 животных помещали в клетки, дно которых было изготовлено иэ проволоки, клетки помещали в комнату с кондиционированньм воздухом. В 8 ч 30 мн на следующий день корм удаляли из клеток и каждой группе у крыс давали через трубку, введенную в желудок одну дозу испытываемого соединения, суспендйрованного в 5 ном Эмульфоре в соляном растворе. Контрольная группа получала только суспендирующий носитель. Спустя 1 ч после введения соединения крысам внутрибрюшинным способом вводили 11 Сацетат натрия (26,7 н.Ки/мл,удельная активность 23,1 Ки/мг) в дозе 80 лКи/кг. Через 50 мин брали4 мл крови через иглу, вставленнуюв сердце, при этом животные предварительно подвергались легкой анестезии при помощи пентобарбитала, затем полученные пробы помещали в пробирки,содержащие 0,2 мл 04 М раствора цитрата натрия. Плазму, полученную при центрифугировании подвергали гидролиэации, а холестерин экстрагировали Ев петролейном эфире. Для измерения содержания ПС холестерина в плазме 2 мл раствора в петролейном эфире выпаривали до сухого состояния в 8 ммллиметровых ампулах с делениями при умеренном нагревании, а затем остаток переносили в 5 мл Аквазола 2и содержание С 3 определяли с использованием жидкостного счетчика сцинтилляций типа Приас ППД.Чистопородных самцов гончих помещали отдельно друг от друга и кормли измельченным кормом на основе диеты Пурина Пэб Кейнин в расчете 30 г/кг в день. Перед началом эксперимента у собак брали кровь дважды в неделю из шейной вены и определяли содержание холестерина плазмы до тех пор, 4 . пока ПОЛУЧЕННЫЭ значения не СТЗНУТстабильными. Для того чтобы определить воэдействие мевинолина и соединения 1 на холестерин плазмы, собакам давали соединение в расчете8 мг/кг в день. Его подмешмвали в корм собакам. При этом продолжали брать пробы крови два раза в неделю еще в течение 4 недель и определяли содержание холестерина плазмы.Острое ингибирование синтеза холестерина у крыс.Не было возможности установить гнпохолестеролемическую активность у крыс при использовании МЛ 236 Б иначе,как только после обработки препаратом Тритон ИК-1334. Однако после стоматического введения одной дозы испытуемых ингибиторов синтез холестерина изС 1 ацетата у нормальных крыс заметно ингибировался на 2-8 ч после обработки. Предварительные эксперименты как с мевинолинатом натрия,так и с соединениями 1 показали, что ингибиторная активность проявлялась у крыс очень быстро.-Спустя 1 ч после применения соединений внутрибрюшн нм способом вводили ГС ацетат(8 Ор.Ки/кг), а спустя 50 мин определяли содержаниеС холестерина плазмы, которое и служило мерой синтеза холестерина. Соль натрия соединений 1 бьша приблизительно в 2 раза более активна по сравнению с солью натрия мевинолината, причем дозы с 50-ным ингибированием составили 0,046.(197,8 моль) гидрата гидроокиси лития в 600 мл воды перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в те чение 56 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0 С, а затем обрабатываютс перемешиванием 20 мл концентриро ванной соляной кислоты. Далее этусмесь подвергают трехкратной экстракционной обработке 25 Омиллиметровымм порциями диэтилового эфира и объьпорциями воды и затем 200 ипнасыщен ного рассола. После сушки над сульфатом магния этот органический растворпаривают в вакууме с получением маслоподобного остатка. Остаток растворяют в 2 О 0 мл толуола и выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч при непрерывном отделении воды с целью обеспечить повторную лактонизацию. В результате выпаривания толуола и растирания остатка в гексане получают 5,15 г (812) указанного соединения 1 Уа (К-метил) в виде белого твердого продукта, кото рый не требует дальнейшей очистки. Аналитическую пробу получают перекристаллизацией части этого продукта из бутилхлорида, в результате чего образуются белые сгустки с т.пл. 128131 С (в вакууме). ям (свстры 0,87 (дзл 7 Гц,СН,), 1,16 (д,3,37 Гц, снд) 2,64Смесь спирта со стадии А (18,3 г,57,1 ммоль), 21,5 г (142,8 ммоль) третбутилдиметилхлорсилана и 19,4 гЗатем реакционную смесь разбавляют при помощ 1500 мл простого эфира и промвают последовательно водой, 22 ным водным раствором хлористоводородной кислоты, водой и насыщенны ра створом бикарбоната натрия. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния,фильтруют и вьшаривают до объема1 л. После добавления 600 мл гексана объем уменьшают до 600 мл в паровой бане. Продукт кристаллизуют прикомнатной температуре, после изоляции и сушки воздухом получают 13,7 белого хлопкообразного твердого вещества. Маточный раствор упаривают ,до объема 250 мл и дополнительные кристаллы изолируют после того, как раствор выдерживают при температуре ОС в течение ночи. Общй выход 17,13 г (692) целевого соединения в виде белого хлопкообразного твердого вещества, температура плавления 142144 С (вакУУМ).(20 ммоль) добавляют в перемешиваемьй магнитной мешалкой раствор 2,17 г(5 моль) спирта со стадии В и 74 мг 4 пирролидинпиридина в 25 мл пиридина. Эту реакционную смесь перемешивают при 100 С в атмосфере азота 4 ч Реакционную смесь разбавляют 250 мл простого эфира и промывают 1 Ы раствором НС 1 до тех пор, пока проы вочная жидкость не станет кислотной,а затем соляным раствором (3 х 50 мл). После сушки над сульфатом магния-раствор ФИЛЬТРУЮТ И выпаривают, В ре зультате чего получают 3,9 г оранжевого масла. Это масло подвергают хроматографии в колонне 6 х 15 см на силикагеле (23 О 40 О меш или с размером частиц 0,068 О,О 37 мм). В результате злюирования (при атмосферном давлении) смесью простой эфиргексан(111 по объему) получают 2,7 г соединения в вице вязкого желтого масла. ЯМР (СВС 13)Ы 0,08 (с, 6, (СН 3),51) 0,9 (3, 9, (сн),сз 1) 1,12 (с, 6, (СН,),с) 2,50 (д, 2, 3 4 гц СЗН пирана) 4,33 (м, 1, с,Н пирана) 4,63 (М, 1, СБН пирана) 5,43 (М, 0,10 (с, 6(сн,),51)Раствор 2,7 г (5 ммоль) силилово го простого эфира, 1,2 г (20 ммоль) уксусной кислоты и 4,7 г (15 ммоль) Вт 4 ЫР-3 Н 20 в 25 мл ТГФ перемешивают при окружающей температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор разбавляют 300 мл простого эфира и промывают последовательно 22-нъм водньш раствором НС 1 н насыщенным соляныраствором. После сушки (сульфат магния) и фильтрации раствор выпариваютвого масла. Это масло подвергают хроматографии на колонне 6 х 15 см с силикагелем (230-400 меш или с размером частиц О,068 О 037 мм). В результате злюировання при атмосферном давлении смесью ацетонметилен хлорид (19 по объему) получали 1 г(082) целевого соединения в виде бес ЦВЕТНОГО ТВЕРДОГО ВЕЩЗСТВЗ, КОТОРОЕподвергают кристаллизации из нВгС 1 гексана, в результате чего получаютбесцветное твердое вещество с т.пл. 1351 З 8 С.Раствор 2,0 г (6,2 ммоль) спирта из примера 1 (стадия А) В 100 мл этилацетата подвергают гидрогенизации в присутствии окиси платины (1 г) при давлении 2,813 атм до тех пор,пока не будет зафиксировано вьщеле ние 2 моль-экв водорода. Кристаллы удаляют фильтрацией, а фильтрат выпаривают до сухого состояния, в результате чего получают белое.твердое вещество (1,9 г), которое подвергают хроматографии на колонне 6 х 20 см с силикагелем (23040 О меш или с размером частиц 00680 О 37 мм). В резуль тате злюирования при атмосферном давлении смесью ацетонметиленхлорид(37 по объему получают 1,0 Ь (502) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества.Аналитические пробы получают при помощи рекристаллизации порции этого материала изхлороформа в результате чего получают белое хлопкообраз ное твердое вещество с т. пл. 166168 С.Раствор спирта со стадии А (1,0 г,3,1 г ммоль), имидазола (1,05 г, 15,4 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорпри 20 С в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционный раствор разбавляют при помои 200 мл простого эфира и промывают последовательно водой,2-ным водным-раствором хлористоводородной кислоты и соляным раствором,Эфирны раствор сушат над сульфатом магния и выаривают, В результате чего получают белое твердое вещество(1,8 г), которое подвергают хроматографии на колонне 6 х 20 см с двуокисью кремния 023040 О меш или с размером частиц О,0680 О 37 мм). В результате элюирования при атмосферном давлении смесью ацетон-метиленхлорид (119 по объему) получают 1,0 г (742) целевого

МПК / Метки

МПК: A61K 31/365, C07D 309/30

Метки: получения, производных, способ, пиранонов

Код ссылки

<a href="https://kz.patents.su/6-1865-sposob-polucheniya-proizvodnyh-piranonov.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Способ получения производных пиранонов</a>

Похожие патенты