Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты или ее метансульфонатной соли

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Хиноин дьедьсер Еш Ведьесети Термекек дьяра РТ (НО)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ МЕТАНСУЛЬФОНАТНОЙ СОЛИ(57) Изобретение касается производных хинолинкарбоновой кислоты. в частности получения соединений а ф-лы (1)Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных хинолинкарбоновой кислоты общей форму лы 0. , 090 г - (шх- /К 1 01115.или ее метансульфонатной соли. которые широко используются из-за их высокой антибактериальной активности при лечении бо 2или ее метансульфонатной соли. где Н - Н или СНз. используемых как антибиотики для лечен тя мочевого тракта и болезней системного бактериального происхождения. Цель - повышение выхода целевого продукта. Синтез ведут реакцией борного эфира Ф-лы (п)с пиперазином Ф-пы КМСН 2 СН 2 МН(на-СН в которых Вт и 82 (одинаковы) ацил-СгСз-оксигруппа. при 25-115 С в среде диметилсульфоксида или метанола в присутствии щелочи с последующим непосредственным гидролиэом в реакционной массе (доводят до рН 7 конц. уксусной кислотой) и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его метансульФонатной соли. Эти условия повышают выход целевого продукта с 88.4 до 90-9751. при сокращении времени реакции.лезней мочевого тракта и болезней системного бактериального происхождения.Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта.П р и м е р 1. 19.5 г бор-ди-(пропионплоксщангидридного производного 1-этил-6 фт ор-7-клор-4-оксо- 1 А-дигидрохинолин-З-карбоковой кислоты и 1 1.9 г пиперазина подвергают реакции взаимодействия в 72 мл диметилсульфоксида при 110 С в течение 1 ч. Реакциониую смесь охлаждают до 90 С и добавляют 116 мл б-ного водного раствора гидроокиси натрия. Водная реакционнаясмесь выдерживается в течение 1 ч при слабом кипении. после чего она охлаждается до комнатной температуры. Величина рН раствора регулируется до 7 с помощью 96 ной уксусной кислоты. Реакционной смеси позволяют кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике. На следующее утро выпавшие в осадок кристаллы фильтруют. промывают водой и высушивают под вакуумом при 90-95 С до постоянного веса. Получают 14.0 г 1-этил-6-фтор-4-оксо-1 н 1 дигидро-7-пиперазинохинолин-З-карбоновой кислоты. выход 95,9. Продукт реакции разлагается при 221222 С (из смеси дихлорметана и метанола).Исходное соединение получается следующим образом. Смесь 9.3 г борной кислоты и 70 г пропионового ангидрида перемешивают при 100 С в течение 15 мин. после чего реакционная смесь нагревается до температуры кипения. После 0.5 ч температура понижается до 11 ОС и добавляют 29.8 г этилового эфира 1-этип-Б-фтор-7 хлор-4-оксо-1 Фдигидрохинолин-З-карбоновой кислоты. Реакционную смесь. которая превращается -в густую суспензию за несколько минут. перемешивают при 110 С в течение 2 ч. охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 300 мл воды, Реакционную смесь охлаждают и выпавшие в осадок кристаллы фильтруют. Получают 41.5 г бор-ди-(пропионилокси)ангидридного производного 1 зтил-б-фтор-7-хлор 4 оксо 1 А-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты. выход 97,7. Продукт реакции разлагается при 252 С.П р и м е р 2. 19.5 г бор-ди-(пропионилокси)ангидридного производного 1-этил-6 фтор-7-хпор-4-оксо-1 А-дигидрохинопин-Зкарбоновой кислоты и 13.3 г 4-метилпипераэина подвергают реакции взаимодействия в 72 мл диметилсульфохсида при 110 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 9 ОС и добавляют б-ный водный раствор гидроокиси натрия (1 16 мл). Водная реакционная смесь выдерживается в течение 1 ч при слабом кипении и охлаждается до комнатной температуры, Величина рН раствора доводится до 7 с помощью 96-ной уксусной кислоты. Реакционной смеси позволяют кристаллизоваться в холодильнике. через 5 ч выпавшие в осадок кристаллы фильтруют. промывают водой и высушивают при 85 С под вакуумом до постоянноговеса. Получают 13.9 г 1-зтил-6-фтор 7-(4 метилпипервзиноН-оксо-1 А-дигидрохино лин-З-карбоновой кислоты. выход 85,6. Продукт реакции разлагается при 269271 С из смеси диметилформамида и метанола.2 г 1-этил-б-фторЛ-(д-метилпиперазино)-4-оксо-1 А-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты нагревают в 30 мл безводного этанола до кипения и к кипящему раствору добавляется 0.61 г метансульфоновой кислоты. Иэ полученного таким образом раствора начинается выпадение в осадок кристаллов в течение нескольких минут,Спустя 10 мин реакционная смесь охлаждается до 0 С и смеси позволяют кристаллизоваться а течение ночи в холодильнике. На следующий день выпадающие в осадок кристаллы фильтруются. промываются этанолом и высушиваются под вакуумом при 9 О 95 С до постоянного веса. Таким образом получают 2.3 г метансульфонатной соли 1-зтил-б-фтор-7-(4-метилпиперазино)-4-ок со-1 Фдигидрохинолин-З-карбоновой кислоты. выход 893. Продукт реакции разлагается при 285287 С.Исходное соединение может быть получено следующим образом. Смесь 9.3 г борной кислоты и 70 г пропионового ангидрида перемешивают при 10 ОС в течение 15 мин. после чего температура повышается до температуры кипения. Через 0.5 г температура понижается до 11 ОС и добавляются 29.8 г этилового эфира 1-этил-б-фтор-7 хлор-4-оксо-1 А-дигидрокинолин-З-карбоновой кислоты. еакционная смесь. которая превращается ч устую суспензию в течение нескольких минут. нагревается при 11 ОС в течение 2 ч. охлаждается до комнатной температуры и разбавляется 300 мл воды. РеакЦИОННУЮ СМЕСЬ ОХЛЗЖДЭЮТ И ВЫПЗДЭЮЩИЕ В осадок кристаллы фильтруют. Таким образом получаются 41.5 г бор-ди-(проттионилоксЩ-ангидридното производного 1-зтил-б-фтор-7-хлор-4 чоксо-14-дигидроки нолин-З-карбоновой кислоты, выход 97.733. Продукт разлагается при 252 С.имодействия в 100 мл диметилсульфоксида при 110115 С в течение 2 ч.Затем реакционную смесь охлаждают до 80-90 С и к смеси добавляются 126 мл б-ного водного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь умеренно кипятят в течение 1.5 ч, после чего добавляют древесный уголь (активированный) и фильтруют. После охлаждения до комнатной температуры рН раствора доводят до 6.5 добавлением 9 бной уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают при 0 С в течение полудня. после чего выпадающие в осадок кристаллы фильтруют и промывают водой и метанолом. Таким образом получают 14.3 г (85.8) 1-этил-6-Фтор-7-(4-метилпипеоазино)-4-оксо-1 А-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты. Разложение при 26827 ОС из смеси диметилформамида и метанола). Отсутствует понижение температуры кипения при смешивании продукта с соединением, полученным по примеру 2.Получение исходного вещества. 9.3 г борной кислоты и 54,1 г уксусного ангидрида (9536) смешиваюдмедленно нагревают и выдерживают при 10 ОС в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 29.8 г этилового эфира 1-этил-б-фтор-7 хлор-4-оксо-1.4 дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты. В течение нескольких минут выпадают первые кристаллы. суспензионнуЮ пасту перемешивают в течение 2 ч и охлаждают до 1 ОС и к смеси добавляются 100 мл холодной воды и выпадающие в осадок кристаллы фильтруют. Таким образом получают 38.7 г (97534) (1-зтил-б-фтор-7 хлор-4-оксо-1 А-дигидро-З-хиноттинкарбоксилат-ОЗО)чбис-(ацетат-Щ-бора. разлагающегося при 27 ЗОС.П р и м е р 4. 3.97 г (1-этил-6-фтор-7 хлор-4-оксо-1 Д-дигидрокинолин-З-карбок силат-ОЗ.Олубттс-ацетат-Щ-бора И 3.00 г т-метплпиперааина подвергают реакции взаимодействия в 40 мл Диметилсульфоксида в течение 250 ч при 25 С.К реакционной смеси добавляют 20 мл водного раствора гидроокиси натрия и температура реакции повышается до 110 С в пределах 30 мин. Смесь умеренно кипятят в течение еще 0.5 ч, затем фильтруют в теплом состоянии и охлаждают. доводят рН раствора до 7 путем добавления 9 б-ной уксусной кислоты. Реакционной смеси позволяют кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике и выпадающие в осадок кристаллы фильтруют и промывают некоторым количеством воды. Получают кристаллы бе 6жевого цвета (2.8 г. 84). После перекристаллизации из смеси диметилформамида и метанола п лучают 1-этил-6-Фтор-4-оксо-7(1-метилпи еразино)-1 д-дигидрохинолинЗ-карбоновая кислота, разлагающаяся при 2672 б 9 С после высушивания до постоянного веса при 9095 С под вакуумом. Не наблюдается понижения температуры плавления. когда смешивается с продуктом примера 2 при любых соотношениях.П р и м е р 5 3.97 г (Е-этил-б-фтор-Т хлор-4- ксо-1 Фдигидрокинолин-З-каобоксилат-О ОЙ-бис-(ацетат-Отбора подвергают реакции взаимодействия с 2.58 г пиперазина в 20 мл диметилсульфоксида в течение 180 ч при 25 С. К реакционной смеси добавляют 6-ный водный раствор гидроокиси натрия (20 мл) и температура реакции повышается до 110 С в течение 0.5 ч. Затем смесь умеренно кипятят в течение еще 30 минут. фильтруют в горячем состоянии и охлаждают. доводят рН раствора до 7 с помощью 96-ной уксусной кь 1 оты. Реакционной смеси позволяют кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике и выпадающие в осадок кристаллы фильтруют. Промывают водой и получают бледно-бежевые кристаллы (3 О г 94). После перекристаллизации из дихлорметана и метанола получают 1-этип-б-фТ 0 р-4-0 С 0-7-пиперазино-1 А-дигидрохинопьтнЗтарботтовук) кислоту. плавающую при 22 О 222 С после высушивания до постоянного веса при 9095 С под вакуумом. Понижения температуры плавления не наблюдается когда смешивают продукт реакции при любых соотношениях с веществом, полученным по примеру 1.П р и м е р 6. 2.0 г (тэтил-б-фтор-Т клор-4-оксо-1 А-дигидро-З-хинолинкарбоксилат-О 3.04)-бьтс-(ацетат-Ш-бора и 1 3 г пиперазина нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в 40 мл абсолютного метанола в течение 10 дн на водяной бане. К реакционной смеси добавляют 12 мл 6-ного водного раствора гидроокьтси патрия и смесь нагревают при температуре кипет ИЛ С ОбОЭТНЫМ ХОПОДИПЬНИКОРА В ТОМ ние 2 ч. После охлаждения смеси до комнат ной температуры рН раствора доводится до 6.5 путем добавления 96-ной уксусной кислоты И выпадающие в осадок желтые кристаллы фильтруются. Полученная т-зтил бсфтор-д-Оксо-7-пипера 3 Ин 0-1 Фдьтгътдрпкттнолин-З-карбоновая кислота (155 г 97) перекристаллизовывается из смеси дихлорметана и метанола. т. пл. 220 222 Не наблюдается понижения температуры плавления. когда смешивают продукт реакции с продуктом примера 1П р и м е р 7. 39.8 г (Ъэтил-б-фтор-Тхлор-4-сЗксо-1 А-дигидро-З-хинолинкарбохсилат- Одйбис-(пропионат-Ф-бора и 17.2 г пипераэина приводят во взаимодействие в 160 мл диметилсульфоксида при 110 С в течение 1 ч. 400 мл 3 -ного водного раствора гидроокиси натрия добавляют к реакционной смеси и подвергают нагреванию в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь ЗаТОМ охлаждают до б 0 С. а рН ее доводят до 7 с помощью 7.5 мл 9 б-ной уксусной кислоты. Г устую массу разбавляют при помощи 200 мл холодной воды. и раствор выдерживают при 5 С в холодильнике в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы подвергают фильтрованию и двойной промывке с помощью 20 мл холодного метанола и подвергают сушке при 100 С до получения постоянной массы. Получают 25.9 г (90) 1-этил-б-Фтор-7-оксо-7-пиперазин-1.4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты кремового цвета. Т. пл. 218-220 С.Смесь таким путем полученного продукта с любым количеством соединения. полученного в соответствии с примером 1. не приводит к уменьшению температуры плавПЕНИЯ.П р и м е р 8. 39.8 г (1-этил-б-фтор-7 хлор-4-оксо-1.4-дигидро-З-хинопинкарбок силат-03.04)-бис-(ацетат-0)-бора и 17.2 г гипераэина приводят во взаимодействие в 160 мл диметилсульфохсида при 110 С в течение 15 мин. 400 мл 3-ного водного раствора гидроокиси натрия добавляют х содержимому и реакционную смесь подвергают нагреванию в колбе с обратным кипятильником в течение 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до 60 С. и значение рН доводят до 7 с помощью 7.5 мл 9 б-ной уксусной кислоты. Светлую кристаллическую массу разбавляют 200 мл воды и охлаждают в течение 1 ч до 5 С. выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и дважды промывают 100 мл холодной воды. а дтем при помощи 20 мл холодного метанола и высушивают под вакуумом при 100 С до достижения постоянной массы. Получают 27.6 г (9536) 1-этил-6-ртор-4-оксо-7-пиперазин-14-диг идрохинолин-З-карбоновой кислоты. Т. пл. 218-220 С. Смесь таким путем полученного продукта с любым количеством соединения. приготовленного в соответствии с примером 1. не снижает температуру плавления.П р и м е р 9. 39.8 г (1-этил-6-Фтор-7 хлор-4-ксо-1.4 дигидрс З-хинолинкарбоксилат-О -04)бис-(ацетаъ 0 бора и 25.8 г пиперазина приводят во взаимодействие в 160 мл диметилсульфоксида при 80- 9 ОС втечение 15 мин. после чего к содержимому добавляют 400 мл 3-ного водного раствора гидроокиси натрия. и реакционную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником втечение 1 ч. Смесь охлаждают до 50 С. и рН доводят до 7 с помощью 14 мл 961-ной уксусной кислоты. Смесь разбавляют 200 мл воды. охлаждают и выдерживают при 5 С в течение 1 ч. выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают. дважды ПРОМНВЗЮТ 100 мл холодной воды и затем 20 мл холодного метанола и высушивают в вакууме до постоянной массы при 100 С.Получают 28 г (91 1,) 1-этил-5 фтор-4-охсо-7-пиперазин-Ъд-дигидрохинолин-З-карбовой кислоты. Т. пл. 219220 С. Смесь полученного таким путем продукта и соединения. полученного в соответствии с примером 1. не снижает температуру плавления.П р и м е р 10. 0.9938 г 1-этил-6-фтор-7 хлор-4-Зксо-1 А-дигидро-З-хинолин карбоксилат- .0 д)-бис-(ацетат-0)-бора и 1.0767 г ПИПСОЗЗИНЗ ПрИВОДЯТ ВО ВЗЭИМОДЕЦЛ БИС С 3 мл диметилсульфохсида при 1 10 С в течение 3 ч. После этого к содержимому добавляют 12.5 мл 5-ного водного раствора бикарбоната натрия. и реакционную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. рН охлажденной реакционной смеси доводят до 6,8 с помощью 0.55 мл 9 б-ной уксусной кислоты. и смесь оставляют на ночь при 5 С. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтрооывают и промывают холодной водой. После сушки получают 0.757 г (97) 1-этил-Б-фтор-4-оксо 7-пиперазин-1.4-дигидрохинолин-З-харбо новой кислоты. Т, пл. 217220 С. Смесь полученного таким путем продукта с любым количеством соединения, приготовленного в соответствии с технологией. описанной в примере 1. не снижает температуры плавлеНИЯ.Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с выхолт до 90-9751,(в случае пиперазина) против выхода 884 в известном способе при использовании в качестве исходных борсодержащих 8 Р 2-хелатных эфиров хинолинкарбоновой кислоты. При этом значительно сокращается время реакции.Формула изобретения Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулы