Способ получения смешанных ангидридов хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты .

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73)Хиноин Дьедьсер ЕШ Ведьесети Термекек Дьера РТ (но)(56) Патент ФРГ Мг 3142854. кл. С 07 О 401/04. опубпик. 1983.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕШАННЫХ АНГИДРИДОВ ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И БОРНОЙ КИСЛОТЫ(57) Использование в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений. обладающих антибактериальной активностью. Сущность изобретения продукт общей формулыИзобретение относится к способу попучения НОВЫХ ПООИЗБОДНЫХ СМЕЩЗННЫХ ЗНгидридов хинолиъпкарбонооой кислоты и борной кислоты обшей форматыгде Нт и На галоген или алифатическая ацилоксигруппа. содержащую 2-6 атомов углеродагде К и П 2 - галогенкили алифатическая ацилоксигруппа. содержащая 2-6 атомов углеродеда хлор или фтор Ед циклопропил. этил или фенил, возможно эамещенньии одним или двумя гвлогенами На Ь водород или фтор. Реагент 1 соединение общей фор мулы5 04 где Ка. На и Ев имеют указанные значения. На ч алкил Сгсл. Реагент 2 В ОСОМ ВНе - циклопропил. этил или фенип. возМОЖНО ЗЭМЕЩЗННЫЙ ОДНИМ ИдИ ДВУМЯ ГЭЛС генамиЦель изобретения - получение соединении.леляклцихся промежуточными продут тами для синтеза хинопинкарбоноеьтк кислот. обладающих антибактериальной активностью и позволяющих получить эти хинолинкарбоновьие кислоты с более высоким выходом. чем известным способом, П р и м е р 1. К смеси 0.93 г борной кислоты и 1.5 мг хлористого цинка добавляют 4.6 г уксусной кислоты. после чего суст пензию нагревают медленно при перемешивании, Прозрачный раствор получается при 80 С. К прозрачному растворудобавляется при 100 С по каплям раствор 3.1 г этилового эфира 1-циклоп ропил-бфтор-Тклор-Т 4-дигидро-4-оксо-хинолин-З-карбоновой кислоты в 5 мл горячей 96 ной уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 110 С а течение 2 ч. затем охлаждается до 10 С и разбавляется с помощью 10 мл воды. Полученная суспензия перемешивается при 10 с в течение 2 ч. В ыпадающие в осадок кристаллы кремового цвета фильтруются, промываются водой и этанолом и высушиваются. Получается 4.02 г смешанного ангидрида борной кислоты(1 -ци клопропилтб-фтор-Т-хлор-Ч .4-дигидро Ъоксо-хинолин-З-карбоксилат-Д . 94 бис(ацетато-0)-бора. Продукт реакции разлагается при 254-25 бС.Анализ для формулы СпН 14 ОтМВС 1 РП р и м е р 2. В 15 мл БОЗБ-ного водного раствора тетрафтороборной кислоты перемешиваются 3.0 г этилового эфира 1-этил 6.7.В-трифтор-1 А-дигидро-Фоксо-хиноли нОт-карбоновой кислоты при 80-90 С тече ние 2.5 ч. Выпадение в осадок кристаллов из прозрачного раствора начинает происходить после 30 мин, после чего получается густая суспензия. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются и промываются водой и метанол ом. После высушивания получают 3.1 г 1-этил-6,7.8-трифторо-1 Фдигидро-Фоксо-хинолин-З-карбоксилат-ЗДЙ-дифтор-бора. Продукт реакции разлагается при 289 С.Анализ для формулы С 12 Н 7 ВР 5 МОзП р и м е р 3. Смесь 0,93 г борной кислоты и 6.9 г ангидрида пропионовой кислоты перемешивается при 95-100 С в течение 30 мин. К реакционной смеси при стабилизированном нагревании добавляется раствор 3.0 г этилового эфира 1-этил 6.7.8-трифтор-1 А-дигидро-д-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты в 12 мл теплой пропионовой кислоты. Полученный красный раствор перемешивается при 110 С в течение 5 ч. а затем охлаждается до комнатной температуры и разбавляется 150 мл воды. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются. промываются водой и метанолом и высушиваются. Получают 4.1 г смешанного ангидрида борной кислоты 1-этил-б.7.Втрифтор-14 дигидро-д-оксо-хинолин-З-карбоксилат-93-0 биспропионато-Щ-бора продукт реакции разлагается при 195196 С.Анализ для формулы СтвНпвРаыО-гП р и м е р 4. К смеси 1.85 г борной кислоты и 20 мг хлористого цинка добавляется 10 мл ангидрида уксусной кислоты. Суспензия перемешивается в то время как температура смеси поднимается до ЗООС. а затем уменьшается. Перемешивание продолжается в течение дополнительного часа при 110 С. после чего по каплям добавляется раствор 6.0 г этилового эфира 1-этилЗЯБ-трифтор-1.4-дигидро-д-оксо-хинолин З-карбоновой кислоты в 20 мл теплой 96 ной уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение 2 ч и охлаждается до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют 150 мл воды и полученная суспензия перемешивается при охлаждении в течение 3 ч. Выпадающие в осадоккристаллы фильтруются. промываются водой и метанолом и высушиваются. Получают 7.7 г 1-этил-б.7.8-трифтор-1 д-дигидро-д-оксо-хинолин-З-карбоксилат-зрд бисацетато-0)-бора. Продукт реакции разл агается при 211 С.Анализ для формулы С 15 Н 13 ВР 3 МО 7П р и м е р 5. КЗО мл БОЭБ-ного водного раствора тетрафтороборной кислоты при перемешивании добавляют 3.б 4 г 0.01 моль этилового эфира 1-(4-фтор-фенилуб-фтор-Ъ хлор 1 Фдигидро-гд-оксо-хинолин-З-карбо ъ новой кислоты. после чего реакционная смесь нагревается до 110 С. Полученный раствор перемешивают при 110 С в течение 2 ч. За это время начинается выпадение осадка. Реакционная смесь охлаждается и кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения со льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются. промываются с 5 мл воды и 5 мл метанола. Получают 3.66 г 1 -4 -фтор-фенил-6-фтор-7-хлор-1 .4-дигидрод-оксокинолин-З-карбоксилатфз,94-дифторАнализ для формулы С 15 Н 7 МО 3 ВР 4 С 1П р и м е р б. К смеси 0.93 г борной кислоты и 1.5 г хлористого цинка добавляют 4.59 г уксусной кислоты. после чего суспензию нагревают медленно при перемешивании. Прозрачный раствор получается при 8 ОС. Раствор 3.64 г (0.01 моль) этилового эфира 1-(4-фтор-фенил)-6-фтор-7-хлор-14 дигидро-д-оксо-хинолин-З-карбоновой кислоты в 20 мл горячей 96-ной уксусной кислоты добавляется по каплям к прозрачному раствору при 100 С. Реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение 3 ч. охлаждается и разбавляется 10 мл воды. Смесь кристаллизуется в течение ночи путемоклаждения со льдом. Выпадающие в осадок белые кристаллы фильтруются. промываются с 5 мл воды и 5 мл этанола. Получают 4.54 г кристаллического 1-(4 фтор-фенилН-фтор-7-хлор-1 4-дигидро-4 оксо-хинолин-З-карбоксилат-удй-бицацетатоШ-ъбора. Продукт реакции разлагается при 24825 ОС.Анализ для формулы С 2 оН 13 МО 7 ВР 2 ОП р и м е р 7. К смеси 0.93 г борной кислоты и 1.5 мг хлористого цинка добавляют 5.3 г 97-ного ангидрида пропионовой кислоты. после чего суспензию нагревают медленно при перемешивании. Прозрачный раствор получается при 90 С. К раствоРУ добавляют 3.54 г (0131 моль этилового эфира 1-(4-фто р-фенилЪБ-фто р-7-хлор-1 .4 дигидро-4-оксо-кинолин-З-карбоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают при ПОС в течение 0.5 ч. затем охлаждают и разбавляют б мл воды. Смесь кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения со льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются и промываются с 5 мл воды и 5 мл этаноута. Получают 4,72 г кристаллического 1-(4 -фтор-фенилНЗ-фторо-Т-хлор-т 4 дигидро-д-оксо-хинолин-З-карбоксилат-здд-дифтор-бора. Продукт реакции разлагается при 278-280 С.Анализ для формулы С 22 Н 17 МО 7 БР 2 СЕП р и м е р 8. Смесь 0.93 г борной кислоты, 1.5 г хлорида цинка и 5,36 г 97 ного ангидрида пропионовой кислоты перемешивают и температуру смеси медленно повышают. При 9 ОС суспензия превращается в раствор.-4-оксо-хинолин-З-карбоксилата. РеакционНУЮ Смесь. Которая через несколько минут ППВВОЭЩЭВТСЯ В ГУСТУЮ СУСПВНЗИЮ. ОХЛВЖдают и разбавляют 6 мл воды. Осажденные КРИСЙЛЛН ФИПЬТПУЮТ. промывают метанолом и высушивают.Полученные соединения являются промежуточными для синтеза ценных производных хинолинкарбоновых кислот. обладающих антибактериальной активностью. приводимый анализ показывает, что применение в качестве исходных соединеНИЙ. ПОЛУЧЕННЫХ ПО ППЗДЛОЖВННОМУ СПОСО бу. приводит к повышению выхода конечныкценнык производных хинолинкарбоновых кислот.-3-карбоксилата. Во второй стадии это соединение превращают в ципрофлоксин(-цикло-пропил-Б-фторо-Т-П-пипераэинил 14 дигидро-4-оксо-кинолин-карбоновую кислоту с выходом 90,2Ацилирующий агент получали Еп эдш аТаким образом, полный выход составляет 88.536.1. Способ получения смешанных ангидридов хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты общей формулыгде Нъ и Е галоген или апифатическая дцилоксигруппа. содержащая 2-6 атомов углерода.НА - циклопропил. этил. или фенил. возможно замощенный одним или двумя галогенами85 - водород или фтор. о тл и ч а то щ и(1 с я тем, что соединение общей формулыгде На. Нд и Рв имеют указанные значения Ка - СгСд-влкил.подвергают взаимодействию с триацилок си-боратным производным общей формулы ВЮСОНЮЗ.где Н т СгСд-олкил. полученным взаимодействием борной кис лоты г ангидридом кислотой формкулы(НтСОшО. где Ет - Сэ-С тапкил, 2. Спосопо п. Ъотличающиис тем, что процесс Проводят в присутствии растворителя.0804,87 при 81 и Н - галоген или алифатическаяецизпоксигруппа содержащая 2-6 атомов углеродаНа хлор Нд - циклопропил или этил На - фтор.10.07.87 при Нд-фенил. возможно замещенныи одним или двумя галогенами. 83 - фтор На - водород.Верстка Казпатент, Исполнитель Д.Л.Г 0 рбун 0 в Ответственный за выпуск Э.3.ФаИз 0 ва