Дитартрат 5,7-0-бис( диэтил-аминоэтил)-усниновой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью

где К - НООССНОНСНОНОСЭОН обладающему противоопухолевой активностью, которое может наити применение в медицине как ингибитор роста злокачественных новообразований.Известна уснтлновая шлслота формулы П)обладающая противоопухолевой активностью, это соещижнеъпле удлиняет продолжительность жизни мьпней с лишцюцтлтарной лейпсемией Р 388 /до 58/ /1/, существенно ингибирует рост каршлносаркоьльт Льюиса мышей /2/.ЛИБО для мьллей 90-110 мг/кг, для крыс 100-130 мг/нг. Однако уснинсвая кислота в МГ 1 Д 2 О мг/кг не чувствительна к танилм штемлмам как карцишосаркома Уонера /261/ альвеолярный рак печени РС-1 /292/. Кроме того, вещество не растворимо в воде и может быть итспользовано только в виде раствора в органическом растворителе, например, в шметиьлсулнронсице, что препятствует внедрении) вещества в практику.тесном ядре наиболее близкими является дитартрат 7,825, 6 /2 , 2 -дил 4 етилгплрано/ изофлавона сорить/ль Шгде К - НООССНОНСНОНСХЮН,который обладает значительной противоощжолевой активностью в отношении лилфосарномы Плиссе /811/, саркогиы 3 /84,7/ саркоьлы М-1 /8 З,О/, шлмфосарнош Плиссе,резистентной к рубомгпллну /896/ и лейшозгхдщщ /82,О/ но не активно в отношении слизистого рака печени РС-1 /2 О,4/ каршлносаръоош Уокера /39,0/ /3/.По назначению из используемых в мед/плане веществ наиболее близким к соединению0 сН 5 В условиях эксперимента в максимально переносимой дозе 2,0 мг/кг он слабо ин гибирует рост огхухолей лшцзосарноьлы Плиссе /38,О/, саркоълы 37 /З 6,4/, каршлно саркомы Уокера /37 О/, альвеолярного рака печени РС-1 /24,О/ не ингибирует рост саркомы 180 /О,О/. Колхаьлилн обладает другим спектром противоопухолевого действияЗадачей изобретения является получение водорастворимого производного лишайниковыэк кислот, обладающего значительной противоопухолевой активностью в отношении слизистого рака печени РС-1, нарцулюсартсош Уокера, резистентных штаммов в мнюсаръюмьх Плиссе.Это достигается новым соединением гплтартратом 57-О-бис лтиотиламлноатил/ усклиновой кислоты ърастворнюшмся в воде и обладатели/км поверхностной и противоопухолевой активностью. у3,5-ньл 7 г водный раствор вещества 1 съплъкает поверхностное натяжение до 60,0 дн/смна грант/де раствор-воздух, ЧТО облегчает пронинновеъме ВЭЩЗСТВЗ. В КПЭТКЕА.Соединеьше 1 получают при нагревании усниновой кислоты и шлетипхпорэтилаьша в присутствии 112003 в растворе ацетона с послед/щей нейтрализаиией полученного основания раствором винной кислоты. Вьжод целевого продукта 95,3.Инцивищ/альность соединения подтверждена данными элементного анализа, ИК-, УФи ПМР-опектраш.1,2 г /0,0034 мсль/ усниновой кислоты растворяют при нагревают в 75 мл сухого ацетона, затем добавляют 1,0 г /0,0074 моль/ диэтипхлорэтиламглта, 1,3 г предварительно проналенного, тонко измельченного, 14.2003 и 1,0 г КОН. Смесь нагревают при температуре 45-5000 в течение 1,52,О часов, после чего горячий раствор ощипьтровьлзают, ацетон отгоняют. Остаток последовательно обрабатывают серным эцмром /150200 мл/ для удаления не вступивших в реглан/по веществ, а затем - хлороформом. Полученный раствор промывают водой до рН 7-8, сушат над Мс 3 О 4 Л/а 2 ЭО 4/ и после удаления растворителя получают 1,14 г основания, выход 95,3.винной шслоты, после удаления воды получают гдитйртрат 570-бис Дтиэтилашлноэтил/усниновой шлспоты в вице мелких кристаллов желтого цвета с т.пл. 105-10600.а/ Острая токсичность вещества 1 изучалась в вице 2-ного водного раствора/рН 7,0/ по общепринятому в тонсиьсологии методу на глнтантъчьш мышах глассой 18-20 г и гштантъаьхх белых беспородных крысах массой 120-130 г обоего пола приоднонратном внутрибрюпмнъгом введении. Полученные результаты обрабатывались статистически. Лдбо для жившей 300-350 мг/нг, для крыс 360-400 мг/кг. При вскрытии павших животных манроокогплчески отмечено растирание сосудов толстой и тонкой шшлки.б/ Хроническая токсичность вещества 1 изучалась в максимально перенесшей дозе /МП,Ц/ при ежедневном внутрибрюшшчном введении в течение 5 дней. МГЩ для мышей составила 60 мг/кг, для крыс 75 мг/кг. В этих дозах не наблюдалось вьранешаого тонсического действия на жхлвотньш и их гибели. При всъсрытии гш 4 вотч 1 ь 1 х ниш/лило изменений со стороны внутренних органов не выявлено.Пример 3. противоопухолевая активность вещества 1 определялась при еэиедневном внутрибръопшшом введении 2-ного водного раствора в МПД в течение 5 дней. Лечение ляивотньш после трансплантация опухолей начиналось для мьплей через 48 часов, для гарью - с момента появления хлзмершдш опухолевых узлов. Контрольные и оглытъпэке груп пы содержали по 12-18 нлглвотньш. Противоопухолевые активность вещества оценивалиПО ТОРМОЖЭНИЕО роста ОПУХОЛЭЙ, определяемому непосредственно ПОСЛЗ окончания лечения.Результаты исследования обрабатывались статистически с вьлллслением с критерия по Стноценту.Соединение 1 в МПД /60 и 75 мг/нг/ значительно тормозило рост ъзарщт-косарнош