Моноэфир сахарозы и о-хлорбензойной кислоты, обладающий противоопухолевой активностью

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Институт химимческих наук НАН РК(56) Авторское свидетельство СССР Не 1266162, 1984,М.кл.С 07 Н 13/06.Авторское свидетельство СССР Не ,1989, М.кл. СО 7 Н 13/07 (решение о выдачеИзобретение относится к области химии производных сахаров, конкретно в новому моноэфиру сахарозы и о-хлорбензойной кислоты формулыООЛЗДЗЮЩСМУ ПрОТИВООПУХОЛСВОЙ ЗКТИВНОСТЬЮ, И КОТОРЫЙ МОЖСТ найти применение В МСДИЦИНС. ЗЗДЗЧЗ изобретения-создание ПРОИЗВОДНОГОСЗХЗрОЗЬ 1, ОбЛЗДЗЮЩСГО ШИрОКИМ спектром ПрОТИВООПУХОЛСВОЙ активности. ЭТО достигается НОВЫМ СОСДИНСНИСМ моноэфиром сахарозы и о-хлорбензойной кислоты формулы 1, обладающего противоопухолевой активностью.Индивидуальность соединения подтверждается данными элементарного анализа, ИК-, УФ-, ПМРспектрами.Соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде,этиловом спирте, диметил-сульфоксиде (ДМСО), диметилформамиде (ДМФА), плохо растворимое в органических растворителях (хлороформе, бензоле, гексане),температуре плавления 69-70 С.Пример 1. Синтез моноэфира сахарозы и о-хлорбензоЙ ной кислоты. 102,7 г (0,3 моля) сахарозы растворяют при перемешивании в 360 мл диметилформамида (ДМФА) при 95100 С. Затем добавляют 17,1 г (О,1 моля) метилового эфира о-хлорбензойной кислоты И 1,38 г (0,01 моля) углекислого калия (К 2 СО 3 ) в качестве катализатора.Реакцию проводят при 95-100 С И остаточном давлении 130-150 мм рт. ст. в атмосфере инертного газа (азота) в течение 18 часов с отгонкой образующегося метанола. После окончания реакции диметил формамид отгоняют в вакууме, непрор еагировавшую сахарозу отделяют обработкой реакционной смеси этиловым спиртом. Спирт отгоняют и продукт (44,7 г) сушат в вакуумсушильном шкафу при 60-70 С и остаточном давлении 10-15 мм рт.ст.Моноэфир сахарозы выделяют колоночной хроматографией на силикагеле Ь (0,04-0,1 мм), элюируя смесью растворителей хлороформ-метанол, взятых в соотношении 4 1.Получают бесцветное кристаллическое вещество выход 40ТСХ К, 0,22 в системе хлороформ метанол 4 1, 51111101.а) Острую токсичность соединения 1 изучают в водном растворе на интактных белых беспородных мышах (массой 20-22 г) и крысах (массой 120-140 г) обоего пола при однократном внутрибрюшинном введении. ЛДЮ для крыс составляет 620-670 мг/кг, для мышей 510-560 мг/кг.б) Хроническую токсичность изучают в опытах на крысах и мышах с перевиваемыми опухолями. Максимально переносимая доза (МПД) соединения 1 водном растворе при ежедневном внутрибрюшинном введении в течение 5 дней составляет 100 мг/кг - для мышей и 120 мг/кг для крыс. В этих дозах не наблюдается выраженного токсического действия вещества на животных и их гибели. При вскрытии забитых в конце опыта животных видимых изменений со стороны внутренних органов не выявлено.Пример 3. Противоопухолевую автивность вещества изучают на белых беспородных мышах и крысах при ежедневном внуребрюшинном введении в водном растворе в течении 5 дней в максимально пероносимых дозах (МПД). Контрольные и опытные группы содержат по 10-12 животных. Животных начинают лечить послеСоставитель Верстка МП КРИЦ,Ответственный заперевивки опухолей с момента появления измеримых опухолевых узлов. Для оценки противоопухолевой активности используют процент торможения роста опухолей, определяемый непосредственно после окончания лечения. Соединение 1 в максимально переносимой дозе (100-120 мг/кг) вызывает значительное торможение роста лимфосаркомы Плисса (81,0,Р 0,00 1), карциномы Герена(78, 1 , Р 0,05), саркомы 45(66,1, Р 0,05), карциносаркомы Уокера (66,0, Р 0,05),саркомы М-1 (64,4, Р 0,05). На рост слизистого рака печени (РС-1) и саркомы 180 вещество оказывает слабое ростормозящее действие (3 2,1-43 ,1).Изучаемое вещество в МПД -вызывает также выраженный противоопухолевый эффект в отношении лимфосаркомы Плисса, устойчивой к проспидинуМоноэфир сахарозы и о-хлорбензойной кислоты имеет иной и более широкий спектр противоопухолевого действия по сравнению со структурныыи аналогами. Предлагаемое соединение, относится к малотоксичнь 1 м соединением.К данному веществу высокочуствительны лимфосаркома Плисса, карциносаркома Уокера, саркома 45,саркома М-1, саркома 37 (66,0-81,0 торможения), а также лимфосаркома Плисса, устойчивая к проспидинуТаким образом, предложен Моноэфир сахарозы,обладающий выраженной противоопухолевой активностью, малотоксиный, не вызывающий побочного действия.Формула изобретения Моноэфир сахарозы И 0-хлорбензойной кислотыобладающий ПРОТИВООПУХОЛСВОЙ активностью .