Способ получения гидратированной кристаллической формы натриевой соли 3-ацетоксиметил-7-[ 2- ( 2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]- цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) Способполученингидратированной кристаллической формы натриевой соли 3 ацетоксиметил-7-2-(2-ак 1 ино-4-тиагзоли.л)2 чиетоксии-миноаЦетамидо-Цеф-3-ем-4 карбоновой кисло 11 лсин-изомера(57)изобретенне относится к способу получения антибиотиков цефалоспоринового ряда. а именно гидратирован нои кристаллической Формы натрневои соли 3-ацетоксиметил-7 2-(2-амино 4-тназолил) 2-метокснаминоацетамндоцеФ- 3 ем- ч-карооновон кислоты, синизвестен способ получения 3-ацед токсиметил 72-амино-4-тиаэолил)т ч 2 метоксинминоацетамидо цеФ 3-ем-4-карбоновой кислоты, синнзомера или ее натриевоп соли ацилированием 7-амнноцефалоспорановой кислоты или ее сложного эфира 2-(2-амнно-4-тиааолил)2 метоксинмнноуксусноИ кислотои синизомером где аминогруппа защищена, или реакционноспосооным производным зтои кислоты в среде . растворителя при температуре от ЗООСдо комнатной с последующим снятием аминозащитнон группы н выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее натриевой соли.-и в других кристаллических нестабнльных формах.он обладает антибактериальной активностью по отношению к грамположительнм и грамотрицательны сантерням 1 .Этот продукт имеет тот недостаток,что аморфная форма не достаточно стабильна, что сказывается при получении фармацевтических форм.Цель изобретения - получение ново го цефалоспориноного антибиотика в новой кристаллическоп форме, имеющеп повыенную стабильность.Эта цель достигается спосооом получения новой гидратированнои кристалличаской Формы (формы о) натри 3-ацетоксиметил 74-(2 амино-4 тиаэолил)-2 метокси имнноацетамндо цеф-3 ем-4 карооно ноя кислоты, сйн-изомера. формулы Т,заключающимся в том, что 3 ацетокси метил-72 С 2 амино 4 чтиазолил 2П одолжение таблицы ее гидрат, этанольныи сольват, Б 33 БЕ 5 ЕгчеМУРЕВЬННОКНСЛНЙ сольват ИЛИ СМЕСЬгидрата и этанольиого или муравьино плоскости ан интен решетки сивностькислого сольвата обрабатывают солью б д Линия 1/1натрия, выбранной из группы ацетат,кристаллиэуют из реакционной смеси, в случае необходимости, с дооанле 2,72 0,04иием к неи растворители, выбранно го из группы этанол, этанол, со- 2,69 0,04.в Расстояния 0 тноситель 225 0,05 плоскости ная интен сивность .9,3 0,95 снят с использованием источника излучения Кд меди при длине волны 8,8 0,09 31,54 А . Нк-спектр продукта в вазелиновом 6,5 0,07 масле приведен на графике. П р и м е р 1. кристаллизованная 6,46 0,06 соль натрия 3 вцетоксиметнп 72(2- цеф 3 ем-4-карбоновой кислоты, син 4,40 0,1 изомера. Кислота переходит в раствор, этот 4,20 0,29 раствор охлаждают до 0 С. при перед мешиваиии прибавляют по каплям 3,95 0,70 50 мл 98-ного этанола. после при- оавлении активированного угля раст 3,88 0,18 вор фильтруют и фильтрат нагревают до 2 ОС. Кристаллизация начинается 3,76 0,34 самопроизвольно немного позже. Фильтрацию отсасыванием ведут при 3,6 1,00 комнатной температуре по истечение 16 ч. Полученный продукт промывают 3,41 0.15 при помощи смеси да-этанол в соотношении 17, а затем этанолом и нако 3,27 0,09 нец эфиром. Полученные бесцветные кристаллы 3,19 0,11 . сушат в глубоком вакууме Н 20 (Фишерд и,В.вазелиновом масле подтверждают полу 310 0,13 ченне Формн 0.П р и м е р 2. кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил 72 п 2 амино-4-тиазопил)-2 метоксинмино ацетамидо цеФ 3-ем 4-карбоновой кислоты, син-изомер формы 0. Осуществляют аналогично примеру 1,но вместо уксусного натрия берут соль натрия 2-этилгексановои кислоты. Получают кристаллы, которые сушат в глубоком вакууме. ик-спектр в вазелиновом масле подтверждает получение стабнльнои формы 0.П р и м е р 3. кристаллизованная соль натрия 3-ацетокснметил-7-2--амнно-4 тиаэолнл)-2 метоксииминоацетамидо цеф-3-ем 4-карбоновои кислоты, сии-изомер Формы 0.-6-ем 4-карооновон кислоты, синиэомер прибавляют к раствору 2,2 г днзтилацетата натрия в смеси 4 мл воды и 20 мл 9 Вного этанола. Цефеикарбоновая кислота полностью растворяется. К реакционной смеси прибавляют 0,5 г активированного угля, перемешивают 5 мин н отфильтровывают. Фильтрат перемешивают при комнатной температуре. Кристаллизация начинается самопроизвольно спустя около 1 ч.Спустя одну ночь при комнатной температуре осадившнеся кристаллы отделяют, промывают сперва смесью этанола и волн в соотношении 71,затем этанолом и наконец эфиром, и сушат в глубоком вакууме в течение 2 ч.Получают соль натрия в виде целевоп формы 0. Это подтверждает Нк-спектр в вазелиновом масле.П р н м е р 4. кристаллизованная соль натрия 3 ацетокснметнл 7-2(24,55 г 3-ацетоксиметнл-722 амнно-4-тиаволнл-2 метоксинмоноацетамндо неф-3-ем 4 карооновон кислоты, снннзомер, вводят в раствор 0,85 г бикарбоната натрия в 5 мл воды. Получают вязкии раствор, к которому прибавляют по каплям 10 мл 98-ного этанола и фильтруют. К попучениому раствору прибавляют по каплям 20 мл этанола при комнатной температуре и перемешивании. Даютвыкристаллиэоваться. Когда кристаллизация окончена, бесцветные крнсталс дн отделяют, промывают смесью этанола н воды в отношении 71 н сушат.Спектр дифракции рентгеновских лучей и ИК-спектр в вазелиновом масле доказывают идентичность Полученной соли натрия с солью примера 1.П р н м е р 5. кристаллизованная соль натрия 3 ацетоксимстил-ЕЗ-2 Ьмино-4-тиааолнл)2 метоксиимино 6-карбоновой кислоты, снннеомер, прибавляют при комнатной температуре к раствору 1,2 г уксуснокислого натрия в 10 мл воды и 15 мл иэопропанола. Затем раствор обрабатывают 0,5 г активированного угля н фильтруют. К фильтрату прибавляют по каплям и перемешивании 25 смъ иэопропанола.Кристаллы выделяются по истечении 5,5 Ч. промывают смесью иэопропанола н воды и сушат в течение 3 ч при комнатной температуре и в глубоком ва КУУМЕ.По иКспектру полученные кристаллы -идентичны кристаллам примера 1. п р и м е р Б. кристаллизованнаяацетамидо-цеф-3-ем 4-карбоновой кислоты, син-изомер Формы В. осуществляют аналогично примеру 5, но вместо изопропанола употребляют ацетон. По ИК-спектру в вазелиновом маслеПОЛУЧЕННЫЕ КРИСТЗЛЛЫ НДЕНТНЧНЫ С ОПИзованной воды и 21,6 г безводного уксуснокислого натрия. Раствор охлаж дают до 0-2 С при перемешивании и в атмосфере азота.После растворения кислоты перемс- П шнвают в атмосфере азота при О-20 С, а затем раствор фильтруют на теплоизолированном стерилизуюшем фильтре и собирают при 02 Св атмосфере азота в стернльном сосуде.прополаскивают дважды по 25 мл метанола чистого и безводного). Выдержанный в атмосфере азота при В-20 С стерильный раствор равномерно выливают в течение 1 ч при перемешивании в атмосфере азота н 500 мл этанола, содержащего 2 воды, при 1 в-2 одс.Полученную суспензию перемешивают в течение нескольких часов в атмосфере азота И отсасывают. Продукт проывают последовательно 100, а затем 200 мл этанола, содержащего 5 воды. Заканчивают промыванием с 50 мл этанола, содержащего 53 волы.ПолучаютСЫБОЙ ПРОДУКТ, который сушат при 20 25 С в вакууме, таким образом получают 96,5 г целевого продукта, н 1 оцъ сана он около 0,4.П Р И М Е р 8. кристаллизованная соль натрия 3 ацетоксиметил 2 2 амино-4-тназолил 2 метокснимино ЦВТВМНДО цеф-3 ем-4 карбоновоп кислоты, синиаомер Форм П.К РЗСТВОБУ 2 Г Уксуснокислого натПин в смеси 7,5 мл воды и 205 мл абсолтного этанола прибавляют 10 г 3 ацетоксиметил-7 Г 2(2 амино-4-тиаво пил) 2-метоксниминоацетамидо цеф-3 ем-4-карбоновой иислоты,синизомер содержащее около 7,2 этанола.Перемешивают 15 мин при комнатной температуре, обрабатывают 1,5 г активированного угля и фильтруют.Промывают два раза остаточный уголь 5 мл смеси этанол-вола 91.при комнатнои температуре и перемешивании фильтрат выливают капляпо капле в течение 50 мин в 30 мл этанола. Соль натрия кристаллизуется. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0 С отсасывают, промывают кристаллы этанолом н сушат в вакууме. Получают 8,45 г целевого продукта, ндо 5,7.Действуют, как это указано в предыцущем примере, до обработки активированны углем.при комнатной температуре и при перемешивании Фильтрат выливают по каплям в течение 2 ч в ВО мл изопропанола. Затем перемешивают 2 ч приП р и м е р 10. кристаллизованная соль натрия 3 ацетоисиметилТ-2 т 12 амиио 4-тиаэолил 2-метоксииминоацетамидо цеф-3 ем-4 иарооновон инслоты, синиэомер формы 0К раствору 3,5 г уксуснокислого натрия в 5 мл воды и 300 мл этанола при комнатной температуре прибавляют 10 г формиата 3 ацетоксиметил-7-22-амико-4 тнаэолил 72 метоксиимино ацетамидоцеф 3-ем-4-карбоновой кислоты, синизомер. По окончании растВОВЕННЯ ФНЛЬТОУют и выливают фильтрат при комнатной температуре по каплям в течение 1 ч н при перемешивании в 160 мл абсолютного этанола. Перемешивают в течение З ч при комнатное ТМШеРаТУБе. а затем выдерживают при 0 С В течение 16 ч. отсасывают кристаллы, промывают их этанолом и сушат В ГЛУФОКОМ ВдКУУМе- Получают 7,75 гдацетоисиметнл-7-2-2-аминочднтиазо лил-2 метоксниминоацетамидонеф-3 нем 4 карооновую кислоту, синизомер,или ее гидрат, этанольнын сольватд муравьннокислын сольват илидсмесь гидрата и этанолъного или муравьинокислого сольвата обрабатывают солью натрия. выбранной на группы, включающеи ацетат, диэтилацетат и 2 этилгексаноат натрия, в среде растворителя, выбранного из группы, вилючающеи ыанол, водныи метанол, водные этанол. аовныи ацетон и водный изопропанол, ц целевой продукт выделяют кристаллы циеи на реакционное смеси,в случае необходимости, с дооавлением К неи растворителя, выбранного из группы, включающей этанол, этанол,содержащий 0,5-1 Овес. воды, ацетони нзопропаиол. Источник информации,принятые во внимание при экспертизе 1.Патент СССР по заявке Ю 2439818/ 23-04, ил. с 07 в 501/вп, 1976.