Способ получения метиленовых производных андроста-1, 4-диен-3, 17 – диона

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Фармиталиа Карло Зрба С.р.л. (П)(56) Е). Вот. е а. Тепвпеогоп. 20. 597 (1964). К. Аплеп ес. ад. Зуптпезп. 1982, 34. 154) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛЕНОвых производных АндРостА-тд-циЕн-злт-дионд - .(57) Изобретение относится кстероидем. в частности к получению метиленовых производн ох андроста-1.4-диен 3.1 Т 4 дионе ф-лнИзобретение относитсяпк способу попучения метиленовых производных андроста-14-диен-3,17-диона общей формулыГде Н 1 и На каждый независимо водород или Са-Сд-алкилН - водород или фтор. известных ингибиторов ароматазн. использУемьтх при лечении опухолей гормональноГО ППОИСХОЖДННИЯ.где каждый из Н и К независимо - Н или Ст-Сд-епкил Нт-Н С Р или Вг На - Н. или Р-ингибиторов ароматвзьг. используемыхпри ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛИ ГОРМОНВНЪНОГО ПРОИС хождения. Цель изобретения упрощениеспособе, получение ведут из 1 Т-гидроцси. .-деэметиленпроиэводного ф-лн (Е) с параформальдегидом и галоидеодородной солью амина ф-лы НПМН где каждый К одинаковнй или различима. тиэшии С 1 С 4-елкил. в нэопентаноле при температуре пипетпил с обратным холодильником. Полученное соединение окисляют с выделени ВМ ДЕЛОВОГО ППОДУКТЯ.Цель изобретения - упрощение процесса ПОПУЧВНИЯ ЦЕЛЕВЫХ ПРОДУКТОВ 38 СЧЕТ НС ключения такого реагента. как дихпордицианобензохинон. и двукратной очистки колоночной хроматографией.Перегчешанную смесь 106.2 г (354 моль) параформальдегида и 346.4 г (4248 моль) диметиламингидрохлорида в 3.6 л изопентанолв нагревают температура околоним холодильником. снабженной ловушкой Дина-Старка. Около 900 мл смеси изопентанола и выделенной воды-собирают и удаляют.- Температуру внутримолекулярнойреакции понижают до 10-15 С и в реакционную смесь добавляют 90 г (0314 моль)после чего смесь вновь нагревают а колбес обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждении смесь обрабатываютв вакууме внешняя температура 80 С). получая при этом 1.6 л суспензии. Недосодочную жидкость отделяют. полученный ОСВДОК ППОМНВВЮТ ДЕЕЖДН ПОРЦИЯМИ ПО 100 мл гексане и затем кристаллизуют из 500 мл смеси этанола и воды (7030). Отфильтрованный белый осадок сушвтв вакууме при 40 С. получая 28.7 г (0363. моль. выход 30.7 данного продукта. Т. пл. 135 т 137 С. -К перемешанному раствору 2.8 г 0.9 Б 3 моль) 6-метиленандроста-14 диен-1 Тд -олЗ-она в 700 мл ацетона при -10 С добавляют по каплям 35 мл реагента джонса. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем тщательно обрабатывают 50 мл изопропанола. После дополнительного перемешивания в течение одного часа полученный в результате осадок отфильтровывают и тщательно промывают ацетоном. Связанный фильтрат и промывочный раствор смешивают со 100 г бикарбоната натрия в течение 1 ч, фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное твердое вещество соединяют с 500 мл воды. отфильтровывают. промывают водой. а затем высушивают в вакууме при температуре около 40 С. при этом образуется 25 г твердого вещества. Дальнейшее очищение кристаллизацией иэ 300 мл смеси 6535 этанола и воды дает 22.4 г(0.76 моль. выход 79) данного соединентм Тдпл. 192195 С.Используя ту же методику и начинал с соответствующего соединении формулы Ш, можно получить следующие конечные СОЕДИНЕНИЯАналогичным образом можно получить следующие 7- и или 16-замещенные производные в виде простых эпимеров или в виде ик смесиСпособ получения метиленоаык производных андроста-1.4-диен-3.17-диона общей Формулы. (п к 2 . к где На и К 4 каждый независимо водород или Стас-алкил П водород. хлор. фтор или бром Ка - водород или фтор. -ОТЛДЧВЮЩНЙОЯЖВВЩЧТЩСЦПЬЮ УППОЩОНЙП СПОСОО СОДНННИВ Общей ФООМУЛН .где 81 - На имеют указанные значения.- в подвертают взаимодействию с парафор мальдогндом н галоидводородной солью амина общей формулы1 где каждый из В одинаковый ипнраэличнни - низший СРСРВЛКИЛ. в изопвитаноъе при температуре кипения собратным холодильником (дефлегмации) с получением соединении общей формулыо и, где К 1 - На имеют указанные значении. гидроксигруппу которого затем окисляют .Верстка МП КрИЦ, Исполнитель Горбунов Д.Л. Ответственный за выпуск Э.З.ФаИ 3 ова