Способ получения производных стероидов

- С д О или ПС НОН-группа водород, СгС гашения, С,-с гшпкаднен , С д-С должники ,е некоторых случаях замещенный галотеион, фекальной группа тршетнпснпшгьной группой или низшей алкеВ и с, вместе образуют двойную связь или елпоксиднуатдгруппу, обладалопо центов Фашакопогическътя спондстаани. еЦель изобретения - получение нопо стероидные соединений, обладающих днтнпрогестошшетической и антиглюкокортнкощнон активностью, что лопнетон неожиданным для соединений впалогиеной структуры. .при 2050 а раствору, содержащему 6,16 г понтшекса дтетилсупьфща и ноноброиид меди а 60 он тетрагидрофурана, прибавляют 100 он раствора дроъенда до-хлорттрндшхъошатния а тетрагидрфпане (раствор 0,506 н,полученной, исходя на 15 г д-хлорт пиридина н 6 г магния). Перемешивают 20 мин при комнатной температуре а жертве атмосфере н прибавляют в течение 10 мин раствор, содержащий3,7 г 3,3-Ъ-зтандннп-бис-(окснп-5 а( ЗО-зпокси-ГЖК-проп-т-ннэпчдтеатра-ЕЖ )-ен- 1 7)ола. Пе ремешка-вют а течение 1- ч при комнатной температуре н выпирает в смесь холодной води н хлорида азотная. Реакцнощгую очень переманивает 0,5 ч при комнатной тапера-туре н антидот в смесь холодной пода акциз-корица мщения. Режшюняую снесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре н экстратируют эфиром. Прощшают насщениьнраствором хлорида натрия, супа н ЕОНЦЕНТРИРУЮТ досуха под уменьшенным давлением. Получают 6 г продукта который хроматографии на двуокиси КРЕМНИИ ЗЛЮНРУН спесью хпористьд нетнпен ацетон (131),- содеркацан на шепчу трнатнпангша. Въщелпют 35 г Продукта. кпторагй сушат а вакууме в 0.1 нн ртути при 6 ос. Танин образок получают целевой продукт, ((19 яратуре н в ъшертной епюофере перепет кивают раствор, содержащей 2,9 г полученного а стадии А продукте, Н си метанола н, 7 он 2 н. соппкой кисло ты. Затем прибаалят- раствор, содержащий 200 он эфира и 90 он неон-Ч ценного растворе бикарбоната натрия. Перемешивают в течение 15 ниц при комнатной тенпературе, декан-тируют и опдстрагируют эфиром. промывают экстракты насытит-чьи водньаграстворон хпорццаупатрня, а затеи сушат и концентрируют досуха под уненъпенпън давлением. Получают 2,3 г продукта,который хронатограоигушт на штатов кремния, этируа спесью щторнстьй нетнпен - ацетон (6 д).- Вьщезшот1,7 г продунте, которой сунет под давлением в 0,1 ни ртути в течение24 ч, на которых В ч - при 80 С. таким образом получают целевой продукт до 305-1 (к - их, снам).тактично образок получают Пр-гидрокот 1(пропъшт)дцр(зпири дилго-зстргг-дд-дкен-З-он. Ыь .(к - 1 сншд). П р и и е р 2 Пр-Пщроксъг-Нрч 43-01, Нчдътетманъпцщпротт 1-1 дед- (пропнп- Нил) (астра-д , 9 днеа 3 оа . Стддия А. Пр-З-(Ъцнтдаметнпаннво) пропнгП-З 3-1 , 2-зтандшштбнщ (оксн)- Хаг-(пропъ -иннп)-эстра 9 еит 5 й, Пр-диол. прн 0 С в течет 5 ник 12,33 г коз-питонов шнетлшсулъфишоиооронпща меди прибавляют к НИ он щюрцда 3 Ш, Н-дшетшащпю) ПВО пиджак-инд (рестаор 0,85 Н, полученный исходя на 42. г аиъор-З-ЗЦВ-щнетшамшопропана 1583 3и 10,5 г магния). Перемешивают в тече ние 25 мин при 0 С- и прибавляют по каплям 3,70 г 3,3 д-цг-зтаидиъш-бис-(окси) 5 о, 101 эпокси-П 1-(1 лрод пшшо-эстра-ЭОЮ-еит (р-одет в 50 см тетрагццрофурана. Реакционную смесь въщеркъвают при перемешивании 3 ч при 0 С и выпивают в смесь, содержацую 40 г хлористого аммония и 200 см ледяной иодыцперемешшдшт в течение-15.мни при каюта-гной температуре, а затем экстрагируют эфиром. прельщают иасьшцеииъм водньн раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют дочь сука под уненьвеиньн давлением. Поч лучают 4,6 г продукта, которът хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - метанол (82). Выделяют 2,55 г продукта,ызд- 436.1 1,5 (к 11 вснс 1 д 1. Стадия в. пр-гндрокси-ъ з Нэпри кометной температуре перенеиивают в течение А ч в инертной атмосфере 2,4 г полученного в стадии А продукта, 14 сиз метанола и 7 смз 2 ъьсолпной кислоты. Затем прибавляюг 200 сиз тол-пропилового эфира и 90 он насыщенного раствора бикарбоната иатрнгь. Перемешивают 0,5 ч при комнатной теютературе, рдекантирутвт и экстрагируют эфиром. промывают насьцепинм раствором хлористого натрия и сунет. концентрируют досуха под умеиьвещтщ давлением и получают 1,8 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремнии, зпюнрувшесъю хлороформ - метанол (В 2). ГЪолучают 1,30 г продукта, который сушат при ЗО-МРС под уменьшении-я давлением в 0,1 ми ртути Таким образом получают 1,25 г. целевого продуктав татарина 45 мин вводят по каплям раствор, содержащий 24 г г-(НДЧ-диметнпвнинозтъшокстфбройбензола в90 он . безводного тетрагидрофураиа. Реакцию катализируют добавлением 0,2 см ДЪ-дибромэтвна, затем перемешивают еще ч при 25 С. Такт об-з разом получают раствор в 0,7 Н, который употребляют в данном виде.При-отоплении раствор прибалпют к раствору, содержащему 6,16 гкомплекса дшетипсупьфъща и монобромид меди в 20 см тетрагндрофурвна. Пет размешивают 20 мин при комнаткой тент пературе и прибавляют по каплям в течение нескольких минут 3,7 г 3,3эпоксд 17 Ы-(пр 0 п-1 чшил) эстрат 9(1)-еи 7 р-ола в 50 смд-Гтетрагидрофурана. Перемешивают в течение 1 ч в тер-гной атмосфере, а затем выпи-шт ют реакционную смесь в раствор, содгткащнй 15 г хлористого аммония в 200 см . ледяной воды. еэкстрагируют эфиром и проъшвают иасьцениьн водньн раствором хлористого натрия. Сушат и концентрируют под уменьшенным давно имен. Таким образом получают 18,3 г масла, которое кроматографируют на гидроокиси шип-пани, злкмрук хлороформом, и получают д,5 г целевого продукта. 1311, -Мъ 1 1,5 (к - 11 011015). стадия Б. 11 рд(н,пдъшетштамит иоэтилоксн)фенил-Цд -гицрокси 1 ТК-нК 4,5 г полученного в стадии А продукта а 20 см метанола прибавили 95 см 2 шсоляной кислоты. Вьщержич ватт раствор при переманивают в течение 2 ч при комнатной температуре и прибавляют 260 см эфира и 110 см НВСБЦЕЭШОГО раствора бикарбоната ватт рия. Епщержнвают при перемешивании в течение 15 мин при комнатной температуре, декантмруют и экстрагируют эфн ром. Сушат и концентрируют- досуха под уменьшении давлением. Получают 3,3 г продукта. который хроматографируют на двуокиси кремнии, азввирук смесью кпористъд нет-этан - метанол 032,5 7,5). таким образом получат 1,8 г Целевого продукта, который нат ходмтсяи в аморфном виде. 153 71,(ктетрдпддрофурана. РЕЕКЩЩПНУ смесь инертном при перепишет 3 дтечйение 10 инд. ГЩРШНЗУ Ршпон 50 он насъцеиного раствора Елористого потопил. декантнруют,экстрагируют эфиром. прошит ОРТннческнй спойзодоя п сушат. Вывариааапт растворители под унепьпшнвм давлевнем и получают П г сырого Целевого продукта, который хроматограоируют на двуокиси кренила, зхтируп смесью шпслогексав - этиловый эфир уксусной ткислотн (6 60). Таким ооразон получают 1,8 г цепевоголродукта Н р) и 750 мг продукта НЫ. перекрасил-кипятят в чдзопропидовон эфире и этиловом эфире и этиловом эфире уксусной кислоты. 1. пл.2 он копцентрлгровашпогс раствора соляной кислоти прибавляют к раствору содержащему 1,53 г ло чениого и стат дин А продукта п 60 си метанола. переманивают 30 мин при копим-ной. температуре и прибавляют 150 см 3 эфира, аза-ген 50 си 1 выводного раст увора едкого натра. Реакшшиную среду переманивают а течене 15 мин м декаитируют, сунет органический спой.отгоняют растаорнтетш подруг-дельцемаън давлением нлолучарт 1,11 г сырого продукта, который очищают на двуо киса кремния, зтируп смесью циклогексан зтшювъй эфир уксусной писчло-ш 03). Получают 0,932 г целевого продукта. т. пл. - 150, Энд- нзв 5-(д . 0,5 сноп).при 30 С а инертной атмосфере к 65 см 0,65 и раствора бромида д-тринетипсилнпфеиштагччт а тетрагидрофтраие прибавляют 200 мг моиохпорида меди, а затем по каплям задерживая тщпературу-20 с прибавляют растввор 3,3 г -3,3-1 Ъ-этандшш-бнс-(окдо -5 К, Еопгтзпоксн-Е 71 (проп 1 ши).-91-1)-еи-17 рад а 25 си тетрагидрофурвиа. По истечетпь чгндролизуют-лри помощи водного раствора хлористого аммония, затем экстрагируют эфиром, стат и отгоняют РВСТВОрНТЕПН ПОД -УНЕНЬШЕШКЬШ ДЗВПЕНт ем. хроматографируют на двуокиси кремния, зшоируя смесью хлористый метилен - ацетон (946) содержащая 0,11 триэтиламшв. Выделяютй 2,87 г целевого продукта, который очищают перекристаллизацией -а иаопропнповои эфире, а затем - в этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. в 226 С ЪПд- -60 1 5 (к - 0,92 01101,). Стадия Б. 17 р-Пщр 0 кси 17 а(проп.6 В г полученного в стадии А продукта. в П см кипящего спирта при 9060. Нагревадот с обратньн холодильиикон а течение 30 мин, отсасывают смолу, прополаскивают ее хлорлстьн нетшзенои и упаршают Фштьтрат под уменьшенным давпеииенатакш образок полученный остаток забирают в шторке тьй метилом, сушат и отгоняют растворнтепъ под унеиьвеинш ДДЕЗЕЪП-ЕНПизлученньй остаток хронатографнруют на двуокиси кремния, этот-круп смесыо бензол - этиловый эфир уксусной кнслоты (8515). Таким образом получают 1,217 г целевого продукта. Т. пл. 212, цв два а - 0,9 снс 1)таким же образом получают Пр-тцпт рокси 9(проп-ъшш 1)- Ер-ЦЗ-трннептснлнл) фена-ш -эстра-4 З-диен-З-он. Д, д 452,5 3- 2 (к 11 01-1015).при перемешивании охлаждают до 0 С 20 см раствора ь 1,152 бромида зтшмагшш в тетраРВДРОФУРЗК-еэ ПРИЧскают в течение 1 ч 30 мни при 0 С гав пролин предварительно высушенный на хлористон квльцши. дают тентературе дойти до комнатной и перемепмвают еще 1 ч, выдерживая.все это время бврботаж. Затенприбавлают при 20-25 С в течение 0,5 ч раствор, со ддепкаяокй 30 г 3,3-12 этандиип-бис-(окси)зстра 5(0)9диен 17оиа в 120 си 3 безводиого.тетрагндро фураиа и одну каплю безводого тризтипанина. Перемешивают при комнатной тенпературев течение 2 ч к вьг лнвают в смесь дистиллированной Воды хлористого аммония н льда. Перемешвают экстрагируют три раза этиловымспой, сушат его и концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток сушится в вакууме, Получают 35,25 г целевого продукта.л . - П ЯТ-спектр (00013), Ч. на млмПри перемешивании и при барботаже азота вводят 30 г прнотовленного в стади А продукта в 150 см хлористого иетилеиа. Охлаждают до 0 С, а затем прибавляют за одни раз 1,8 см полуторной гидроокиси гексафторацетона и при перемешивании 4,35 см 851-ной перекиси водорода.-Реакционную смесь выдерживают при перемешиваиин и при барботаве азота при 0 С в течение 22 ч. Затем выливают реакцоннй раствор в смесь, содержащую 250 г льда и 500 см 0,2 н.раствора тиосульфата натрия. Перемешизют иекотороевреня, а затем экстрагируют клористым иетиленон. Органический-слой промывают дистиллированной водой, сушат его на сериокислом натриОстаток сушат под уменьшенньн давлеииеи. Получают 31,6 г продукта, который кроматографнруют на двуокиси кремния, зюируя смесью бензол зтиловй эфир уксусной кислоты (90 10). таким образом получают Цепевойпродухт.В инертном газе перемешивают 2,Вг3,3 диметокси-5 д-1 Од-эпопеи-17 р-зти иип-17 Ыгидрокси-астра-9дена, 56 см 3 безводного тетрагидрофурана и ВО иг безводного моиоклорида неди. Перемена-какают в течение 5 мин при коинатной температуре, в затем ставит из баню ледяной воды и прибавляютпо каплям 33 см 0,95 Н раствора бромида (д-дметнпаминофеиил)магнип в тетрагидрофуране.Затем дают температуре подняться до комнатной.К суспензии комплекса бромид меди - диметилсульфид (6,15 г) в 30 сн 3 безводного тетрагидрофураиз прибавляют 63 си бромистого (д-дииетиаминофеиил)иагиил так, что темпераТУРЗ остается нише 28,5.0 отавпяют приперемешиванш в течение 30 ник, затем прибавляют по каплям полученный ра створ.Еыдерживаютв течение 18 ч при перемешнваии и прикониатиой теме ратуре, вылвают в насьпюншый раствор хлорида знания, перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом, промывают водой органически слой сушат его и отгоняют растворнтелв. Остаток кроматографируют на двуокиси кремнии, злюнруя смесью петролейный эфир зтиловып эфир уксусной кислоты (1), содержащей 0,5 на тысячу тризтипамна, получают,28 г продукта. Этот продукт заново очищают хроматографически из двуокиси кремния, злируя той же смесью, и получают 0,84 г целевого продукта.0,76 г полученного в стади А продуктасмешивают с 15 см метанола и 1,6 см 2 н.солвиой кислоты. Перенешиают в течение 1,5 ч,а затем выпивают в иасьппениъй водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, сушат органически слой и отгоняют растворитель, аки образом,