Способ получения N-[2-(4-фторфенил)-1-метил ]-этил – N – метил – N – пропиниламина

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Хит-пони Дьдьсер Ев Ведъесетн терпелива дьира Рт (ни)(57) Изобретение касается аминов, в. Ьастности способа получения П-2-(д рторфепит- 1 тетнлгдэтип-Е-нетил-НтИвобоетегше относится к способу отупения нового соединении - Н 2-(дфторфетш)- -метнл Ъзтиат-Н-нетидгнтпрошсъшланина (ЦФФ). и его фариакологически приезда-пены солей.д Указанные соешнення, которые получат в форме рацеиата или оптически активного изомера, обладают антисепресеиигьш действием, являясь приуток ингибитором поглощения биогендрш вводное, и в силу указанныхНПОПНКЛЗЛЩНВ ИДТИ ЕГО ФНРНЗКОЛОГВчески приемлет) солей в виде рацемата или оптически активного изомера, обивают-шк антидепресснвиой акч. тнвкостьп, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения создание новых боцее активны соедипешей указанного класса. Синтез ведут реакцией гг-фторфеиилацетона с аниион формулы ЛЮДЕ, где Нд-Н или пропил-пил, 21-11 или метил. Полйченшш кетинии или окснании восстанавливают н в глучае, если щ-Н, его проткни-п пируют и, если ПгН, его нетилируть Целевой продукт вьиделят в виде - ъободиого основания или фармакологнчески приештеной соли в форме рг здеиата или оптически активного изомера. Испытания показывают, что но НВ 11081901210 ЯВЛЯЮТСЯ ОЧЕНЬ ДКТНБЧ, ива-ш селектианшщ ингибиторами моноаниноксъщаан типа В и ингибиторами пот-доцент тнраннна и биогенных амииов. 5 табл.роду Нтннлнаоп-ротшапкиланннов новых соединений, обладавших более высокой антидепрессивной активностью в сочетании с иабиратепъньш ингибируюшн ПАВ-В эффект действием. припер 1. 555 мп 962-нога этанола растворяют Ю г 01,065 моль) д-фторфевэшщдетонв и 5,3 г (п 097МОГУТ НВЙТН ПРИМЕНЕНИЕ Д ме 19172 (Н) (э) 21 (61)НОЛЬ) ПР 0 ПпртнламнНа. Раствор перенеюнвают н течение П 5 ч при 6 ПС, после чего добавляют 1,75 г алюминиевой фольги, активированной хлористой ртутью. Реакционную смесь оставляют на ночь, лочле чего добавляют 15 мл 402-иого раствора гидроокиси натРНЯ, СПИРТ ОТГОНЯЮТ Н ОСТЗТОК ЭКСТРЗ тируют бензолом. Беизопьны раствор экстрагируют 02 иой соляной кислотой, воднокислотную фазу подщелачнч вают и экстрагируют бензолом. после высушивания бенэопьиую фазу выпаривают н остаток перегоняют под вакуунон. Таким образом, получаютВ 25 нп ацетона растворяют д г вьшеуказаиного соединения, после чего добавляют 4 г карбоната калия и д г йодистого метила. Реакционную смесь кипятят с обратим холодильн.ком в течение 2 ч, фильтруют и вы паривают. Остаток растворяют в 10 ной соляной кислоте, фильтруют, поди щепачивают 402-ным раствором гидроокиси натрия н экстрагируют топуолои. После высушивания толуольнШраст вор подкисляют этаиольны раствором хлористого водорода, выпадающий в осадок продукт реакции фильтруютнашивают в течение 0 ч, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 102-ной соляной кислоте Н экстрагируют бензолом. Водиыислой подшепачивают н экстрагируют бензолом,после чего бензольиыйэкстракт ваг сушивают и выпаривают. Остаток перегоняют под вакуумом. Получают 5, гчего смесь нагревают до ПС. Реакцию проводят в течение 4 ч под давлением 10 бар. Полученный раствор отт фильтровывают в вакууме. Осадок растворяют в 50 си бензола и заливаютв 30 ил кпорнстоводороднои кислоты. водную фазу подщелачивают и экстрагируюп бензолом. После высушивания бензол выпаривают, а осадок днстндт пируют в вакууме.(О 00973 моль) П-винной кислоты растворяют в 15 мл этанола. Смесь охлаждают до 0 С и оставляют на 6-В ч для кристаллизации. Кристаллит ческое вещество отфильтровывают и промывают холодным этанолом. В ре0,5 г полученной соли диспергиру ют в 3,2 нп воды, добавляют 1 д 3 нп 1 О 1 яого раствора гидроокиси натрия,после него смесь экстрагируют ЗФНРРМ. Объединенную органическую фазу высушивают на безводном сульфата натрия и выпаривают.(0,0443 ноль (-)-Н-метил-2-(дфтор фещш)-1 чнеттш-этилаъшна 4 2 -34 Ъ (этаноп растворяют в 60 нп ацетона, добавляют 28,9 г (О,21 моль) карбоната калия, а затем по каштан при перемешивании добавляют БОХ-ныи раствор 7,56 г (0,П 45 ноль) пропаргнлброиида в толуоле. Реакционную сиесь перемешивают в течение 3-4 ч при 35-д 0 г 3, отфъшътровывают, промычвают ацетоном и фильтрат выпаривавают. Осадок дистиллируют при 2 нм рт.ст. В результате получают 3,3 гЫметилМ-пропиннл-2(д-фторфенл)1 иетилнтилаина Т.пп. 12 о 122 с, п 31,5052. Гипрохпорид плавится при 69-179 П. ГдП -б 2Сннтвзиронзнное н результате предлагаеного способа соединение было испытано на фармакологическую актинностъ.ВЫВОД Нм ЯВЛЯЕТСЯ БОЛЕЕ ВКНВ ным и более селективным ингибитором МА 0 типа В, чем-пС 1 Ф н пвгф, при испитани 1 п часто на гоногенвте крыСННОГО МОЗРЗ Н ПЕЧЕНИ0 оыты 1 ц ч 1 сго на митохондриях крысиного мозга Метод. из мозга крыс-свнщов СРУ нассой 200-250 г готовят нмтохондрии Зследующи образом После обезглавпиванк готовят гомогонат ткани в 0,25 М сахароза. Раствор центрифугнруют в течение 10 мим при 1000 3,и всплЫшшийна поверхноств слой продолжают центрнфугироввть в течениеОпыты йп чйсго на не содержащем ядер гомогендте крысиного мозга н печени.Субстраты НАО-А в-1 ои знтд НАОН 3 2110 Н ФЭА.Результаты значения НК 5(Н) оедь динеиия пфф МА 0 А 5 и 105 НА 0 Вч эту.Вьоаод пфф проявляет себя такочень активный и селективны ингиби тор МА 0 типа В при испытании п чйсго на митохондриях крысиного иоэ Гас - Оптн ппчйчо на не содержащем ядер гоиогенате крысиного мозга н печенинетод.крысы получают подк 0 нВ. различные дозы вещества, спусти 4 ч после введения вещества органы отрезают и определяют активность.После обработки в течение 2 дня соединением пфф (дневная доза 0,25 мг/кг подкожно) РАО-В ннгибироване составляет 92-9 (выражено в процент тех от контрольных), е МА 0 тА ингибирование равно ОХ.Вывод пфф является селектнвны НАОв ингибитором п ч 1 чо у крыс и более активен, чем пвгфа Определение МА 0-В активности 1 п чйчо у кошки путем измереня изнеиений эффекта внутривенно введенноч го феннлэтиламина (ФЗА).Нетод.ФЭА выделяет норадреналн из термиалов нервов мигающей мембран в количестве, зависящем от дозы. Поскольку ФЭА является спецнфнчестним субстратом для НЪОВ в печени, селективные ингибиторы этого ферен та усиливают действие ФВА, как покезывает сдвиг влево кривой ответа на дозу после введения МА 0-В ннгнбнточРезультаты пфф при дозе 0,1 о 25 мг/кг значительно усиливает эффект ФЭА в этом опыте н сдвигаетВПЕВО КРИВЫЕ ОТВЕТЗ на ДО 3 Уовывод пфф является очень актитын селективным ингибитора МАО-В 1 п ч 1 чо у кошки.Повышена индуцированного ФЭА стереотипногоповеденн. Результаты приведен в табц.3.ненне нъш счет счетконт роль ное - 0,50,22 ,Ъ 705 дКОНЦНТРЗ пФФ дезнетнлтифф ДНЯ ле карства (НВывод МАО тип В ннгибирУЮщая активность дезметнлпфф в 100 раз меньше активности пфф.ИнгноирУЮЩя поглощение тиранинд аитивностъ.Онтн на легочной артерии кропиков.Метод для зкспернентов прменет н кролики обоих полов массой 2-4 кг. Животные убиты ударомв шею, и сраау де сердце изъято н помещено в на сыеииый кислородом раствор Кребса. Состав раствора Крабов, ъноль/п Нас 131 КС 1 0,7 СаС 11 2,52 М 550 1,64 нансод 25 кн,г 0 1,25 глюкоза 11. кровеносный сосуд очищен от соединительной ткани, из ткани вы резака спираль шриной,5 нм. Получении таким образом сегмент кровеносного сосуда помещен в баню енкостью 5 нл, содержащую раствор Креоса через который пропускают тазовую смесь, состоящую на 951 Од 5 СО 1,при постоянной температуре (37 С). Механическую активность регистрируют на попуизометрическом комсенсог рафе с предварительной нагрузкой 1 г.Результат поглощение тирании ннгнбнроввно на вьшеогптсаннон препврате соединением Пфф н- зависни-тост тн от дозы ИЛ, ч 4,5 л 1 Г 5 Т-1. при этом соединены пс 1 ф и пВгФ не провалят ннгибирутщего действия.вывод -пфф ингибирует поглощет не тнрамина н терминалы норадренер