Способ получения еноловых эфиров амидов 1,1-диоксо-6 -хлор-4-окси-2-метил-N-(2-пиридил)-2 Н- тиено-[ 2, 3-е]-тиазин-3-карбоновой кислоты

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Дитер Бнндер Франц Ровенскин Хуберт Потер Фербер (АТ)Европейский патент Ю 1 дд 177 кл. С 07 П 513/Од, опуопик. 1985. Европейский патент М 207622, кл. С 07 П 513/04, опублик. 07.01.87(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНОЛОБЫХ ЭФИРОВ АНДОВ 1,1 ДН 0 КСО 6-ХЛОР-4 гОКСН 2-ПЕтип-п-(2-пнгцчил)2 н-тивно 2.3 е 3 ТНАЗИН-3 КАРБОНОВОЙ кислота(57) Изобретение касается гетербддк пнческиксоедипений в частности спот соба получения еноловьщ эфиров амидов 1,1 дноксо-6 ипор-окси-2 нетнл-Н(2-пирицпл 32 Нтиено 2 а 33 Т 33 н 3 карбоновой кислоты общей флыИзобретение относится к органнческой.химнн, а именно н способу попученнп новы соединений еноповык эфиров амидов 1,1 дноксо-6-хпорд-акт сн 2 метилН-(2 пнридил)2 Н-тиено 23 етнаэпп 3 карбоновой кислоты,ООПЗДЮЩЪТХ ПРОТНВОВОСПЗПЦТЕПЬНОЙ ИК ТИБНОСТЬЮ ЧТО ППСДЩПОЛПГНЕТ ВОЗНОЖ кость их применения ы мсЛПЦПН 8 диненнем ф-лы 11, аыцссн-снси-снп н - с,сал кнп, обладающих-протнвовоспапительным действием, что может быть нспользова нов мелнцннеЦель - создание иовъш более активных соединений указанного класса. Процесс ведут реакцией карбо нате шелочногометалла сначала с соезатем С соединением флы 111 ХОНС 11), П СНдЦН0 С(О)0 К(111),где Т Н галоген Х и В см. выше, при нагреваниив среде инертного полярного растворнтеля. Желательно в качестве растворитепя использовать ацетон, процесс вести при кипячении с добавлением 15 2,0 Ноль Мат на 1 моль эфира 111. Нот вые соединения вызывают 50 Хное торно женне цоспалення, вызвенного карагепи нон, в дозе 0,29 мг/кг (против0,46 мгкг для хлортеноксикама 3 при практически одинаковой с известным токсичности (ПП 5 ф в пределах 2 ЬЦель изобретения получение новыщ производных в ряду амидов 1,1 дноксо-бхлор 4-окси-2 метпл-Пт(2 пири дип)-2 Н-тпено 2,3 етнаэнн 3 карбоновой кислоты с более сильным протн вовоспалнтельным действием в этом рис ду соединений.ксн 1 зтокси 2 метилЫ-С 2-пнгнднл)Нчтпеио 23 е 1,2 тиазин 3 карбово ой кислоты (соединение 1).Кипятят 10 г (26,9 ьоюль 3 амида 1,1 дноксо 6 илордоксит 2 метнп-Н 12-пиридил)2 Нтиеио 2,3 е-1,2 тиазин-3-карбоновой кислоты, 9,29 г 199,5 ммоль) клрбоиата калии и 15,1 г 199,5 нмоль) 1 хлорэтилкарбоиата в 150 мл ецетопа 20 ч. Затем добавляют 2 д,5 г (163,3 ммоль) иодистого натрия и кипятят еще 5 ч. После этого осажденный хлористый натрий отсасывают, фильтрат выпаривают и распределяют между 100 мптшористого мстилетка и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяют и органит ческую фазу пронзают 100 мл воды и 20 мл 31 иого раствора бисульфита натрия. Сушат над сулъфатом натрия,фильтруют и выпаривают. Получснньт маслянистый сырой продукт (17,5 г) фильтруют через снликегелъ(100 г сипикагели 4 б 0 разиер зерен 0,040,06 З нм, растворитель хлористый мечсветлоторанжевъщ кристаллов. Последние растворяют в 17 мл диоксапа прп температуре кипения, раствор смешивают с 0,6 г активированного угля и затем фильтруют в горячем состоянии. Охлаждают н смешивают с 50 мл диэтилового эфира. Осажденные бесцветные кристаллы отсасываютпронывеют эфиром н сушат при 50 С/1 мбар. Выод 6,3 г бесцветны кристаллов (48 от теории),т.пи. 1 д 8 С (разпожение). н-ятдт спс 13 г и.д. 3,9 (с. ш . 1 Н, -МН-) 8,3 (М. 2 Н РУП)пении действие тествсществ провернии их тормозящим действием на опуиат иие лапы у крысы, вызванное карпатсНННОМ.В качестве тествещества использовалихлортеиоксикам аутц 1,1 диоксо 6 клорт 4 окси 2 метилН-(2 пнрпдцл)2 Н тиеио 2,3-е 1,2 ттиазии 3 карбоновой заколоты еноповый эфир хлортеноксикама амид 1,1 тдиоксо 6 хлорд-1(этокси карбонилокси)этокси 2 метилтН(2 пит Риднл)-2 Нттиеио 2,3 е 12-тиаэни 3еноповьш эфир пнроксикаыа амдПеред началом опыта определяли объем правой задней лапы крысы при помощи ппетнзыомстран поддерживали оы тесиение воды в мнллилитрах. Тествещества вводили как суспензию в 0,52-ной карбоксиметилцеллюлозе оральным путем при помощи желудочного зонт да. Дозировка составляла 0,3 1,0 3,0 и 10 нс/кг массы тела. На блно вещеч ство и на одну дозу или на контроль испытывал 8 животных. Через 1 ч провоцировали воспаление инъекций 0,05 мл 2-ного раствора лям 6 дакаррагенпна в изотоническом растворе в правые задние лапы подопытных животных. Через 3 н 4 ч после проявления воспаления проводили второе определение объ ВИЗ ПРЕЬЩ ЗЕДНИХ лап КРЫС при ПОМОВеличины доз торможения воспаления(в процентах) приведены в табл. 1. Из этих величин вычисляли 80 и 502 1 НВ.(позу торможения) 80 1 НП указывает ту дозу массы тела, которая может торт носить воспаление на 802.Для определения острой токсичности крысам вводят оралъно испытуемые вещества. На дозу и пол крыс испытывают 5 животнык и регистрируют возможт ные наступающе случаи смерти вплоть до 2 недель после обработки испытуе шиш веществами . В качестве испытуемъш веществ служат илортевоксикамаммл 11 диоксо 6 хлор 4 окси 2 иетил-Н-С 2 пирпдил)-20 тиено 2,3 е 127 тиазииЗкарбоиовой кислотьфРезультаты острой токсичности соединения 1 и нлортеноксикаыа представлены в табл. 2.Из табл. 2 видно, что смертельная доза изученных веществ составляет более 29 мг/нг массы тела и менее 96 мг/кгмассы тела. А.При дозе 96 мг/кг массы тела при введении хлортеноксикама погибают 6-10 животных, при введении енолового эфира хлортенонсикама погибают 410 животных.П р и н ер 4. Получение геля соединения .1. - .В технологической установке растворяют 8 г амида 1,1 диоксо-6-хлор 4 1(этоксикарбонилокси)отоксн 2 нетнлНт(2 тпириднл)2 Нтиено 23-ее 12 тиазинЗкарбоновой кислоты в 4717 г этанола и 2082 г воды. В этот раствор вводят частями при перемешивании 167 г карбопола. После добавки 139 г лувитола ЕНО исходную смесь нейтрализуют раствором, приготовленным из 83 г диизопропипамнна, 833 г этанола и 833 г воды, и затенпри поощи раствора, состоящего из 28 Ц диэопропиламна 555 г этанола и 555 г воды, устанавливают величину рН 7,5. Гель помещают в тюбики.Таким обраэом,новые соединения по противовоспалительной активности превосходят хлортеноксикэм припрактнческиодннаковойтокснчности.1.-Способ получении еноловых эфиров анндов 1 диоксо-6 нлор 4-окон 2 ыетнл-Ы-(2-лирндил)2 Нтиеио 2 З-е тиазинтЗкарбоновой кислоты общейо т л и ч а ю щ н И с н тем, что Хпдртенонсикам формулы 0 0- (П)обрабатывают карбонатом щелочного но таила и образующуюся соль нлортеноне сикама формулы.подвергают взаимодействию с эфиром общей Фрмулы СН 39 НОС 0 ОК Хгде К имеет укаеанпое значение д К - галоген, при нагревании в инертном п условиях реакции полярном растворителе.2. Способ по п.1, о т л и ч а юЩ и й с н тем, что в качестве наибоната щелочного металла берут карбонат калия предпочтительно в-3-4-кратном избытке -.3. Способ по пл. 1 и-2, о т л ич а ю Щ и й он тем, что-в качестве инертного в условиях реакции полярного растворителнберут ацетон.4. Способ по пп. 1 -3 о т л н ч а ю щ-н й с я тем, что взаимодействие солн хлортенонсикаиа общей формулы (111) сэфиром общей форнуль 1(1 Ч) ведут при кииячении.с обратным холодильником. г5. Способ по пл 1 -4, о т л н Ч В Ю Щ н Й с я тем, что, с цепьюускорения взаимодействия соли хлортенокснкама формулы (1113 с эфиромобщей формулы (1 Ч 3, вводит иоилстьт натрий в количестве 1,5-2,0 моль на 1 моль эфира общей формулы (10).Вещество Доза торможения иоспаленнп 28 О 2 ное торможение воспаления иловый эфир хлор ноксннана (соеднчвне 1) 3,01 - 3,03 3,02 вртенокспквм Не достигается Не цостнгается Не достигается рокснкам те - .-вловыд эфир пн кснкама . -502-ное торможение вбспалення еловый эфир хлореуппа Лева, мг/кг Чнсло.сЦертелънух случаев/число животные Хлортенокспкам Еноловый эфир хлортенон капкана (соединение 1) Самец Самке Самец Самка о- 015 д е 0/5 о/э 0/5 1,5 0/5 . 0/5 05 1 О/5 6,0 0/5 0/5 0/5 . 0/5 2 д 0 . О/5 - 0/5 О/5 0/5 96,0 2/5 - 4/5 35 1/5