Способ получения производных морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров

Аг где А и Х имеют указанные значения У 1 - атом кислорода или два атома водорода У 1 - атом кислорода, когда У, два атома водородаили два. атома водородакогда Уд атом кислорода,восстанавливают алюмогидридом лития,боргидридом натрия или диоксиэтиламинатон натрия.Норфолинил-2-производные антрацена применяют для лечения психической депрессии 1. 1 .Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных морфолина общей формулы(1) или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптическихизомеров который заключается втом, что соединение общей ФормулыНВ 5 где п 1 п 2 К, Н 2 и из имеют укаэанс . -ные значе-. ния 2 представляет группу ЭСН 2 илиподвергают восстановлению с последуют щим в случае необходимостиНалкилированием или Н-бензилированием соединения формулы 1, где Н 3 - водород. или последующим Н-алкилированием соединения Формулы 1, где П 1 или Ц, аминогруппа, непосредственно или лутем ацилирования с последующим восСТЗНОВЛСНИЗМ , ИЛИ ДЕЗЛКИПИООВЭНИВМ или дебензилировацием соединения фор 4 мулы 1, где Ед - низший алкил или-бензил, или последующим деалкилированием соединения формулы 1, где П 1 или Н 2 итил, или последующим восстановлением нитрогруппы Ц, или П 2 в аминогруппу,или с последующим диазотированием аминогруппы Кд или Кд-нгидролизом для получения оксигруппы, или последующей этерификацией оксигруппы К 4 или На и выделением конечного продукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли, в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров. . . Восстановление соединения формулы 11 может осуществляться способами,обычно применяемыми для восстановленив амидов, например путем обработки алюмогидридом лития или боргидридом в инертном безводном растворителе,предпочтительно алифатическом простом эфире (например, серном эфире, или., где Вд или Н 5 - ме тетрагидрофуране или в смеси этихрастворителей), при температуре, изменяющейся примерно от ПС до температуры кипения растворителя, с обратным холодильником, или путем обработ ки щелочным боргидридом, например бор гидридом натрия, в присутствии щет лочннх металлов. .Когда в соединении формулы 11 один ипинесколько заместителей П-Ед представляют собой восстанавливаемуюгруппу и необходимо сохранить эту группу неизменной в конечном соединении формулн 1, восстановление предпочтительно осуществляют а селективных условиях.Так, например восстановление со единения формулм 1, содержащегоатом- ВЛИТЬСЯ СЕЛВКТИВНО ОТНОСИТЕЛЬНО ЭТИХгрупп действием,-например, боргидрида в тетрагидрофуране или алифатическом простом эфире, например серном эфире,в атмосфере азота или цинком в этиловом спирте.Благодаря присутствию по мень шей мере двух ассиметрических атомовуглерода, каждое соединение формулы 1 может существовать, по крайнеймере, а виде двух различных диастереоизомеров, из которых может получиться, покрайней мере, четыре разных энантио мера.5 Примерами Фармацевтическиприемле мых солей соединения Формулы 1 являются соли с неорганическими кислотами,например соленой, бромистоводородной,серной и солиорганических кислот, на пример лимонной,винной,-метан сульфокислоты, фумаровой, яблочной или миндальной кислоты. Выделение изомеров, например ди астереоизомеров, ИЗ ИХ СМЕСИ МОЖЕТосуществляться фракционированной кристаллизацией из приемлемого растворителя или хроматографическим способом. Хроматографическоеразделение может осуществляться методом тонкослойной препаративной хроматографии либо на колонке, испопьзуясиликагель-илифазы и, например,бензол, этиловый эфир уксусной кислоты, циклогексан,хлороформ, хлористый метилен, серный эфир или их смеси в качестве элюирующего раствориеля или методом жидкостной хроматографии при высокихП р и м е р 1 К раствору 12,3 г 2 Ы-2-нитрофенокси)бензил-д-метилморфолин-5-она в 350 мл безводного тетрагидрофурана медленно по каплям добавляют 77 мл молярного раствораборгидрида в тетрагидрофуране. После добавления смесь кипятят с обратнымхолодильником в течение 6 ч. Избыток боргидридаудаляютметилоеым спиртонт прикомнатнойтемпературе.Затем к треакционной снеси по каплям добавляют5 О мл 23 ной соляной кислоты и смесьперемешивают в течение 1 ч при 6 ОС,Массу концентрируют до малого объема и остаток разбавляют водой, затем под дщелачиваютедким НЭТВОМ И ЭКСТВЗГИПУот хлористым метиленон. После обычной обработки и кристаллизации не неопро пилового простого эфира получапт 8,5 . 2-ЬЫ(2-нитрофенокси-бенэил-морфолин. ИК-спектр СНС 13,4 дд 332 О пч-н и 1525 см д 2(-феноксибензил)-морфопин. НС т.пл. 199-202 С . л 2--(2-метоксифенокси 3-бензипморфплин. НС, т.пл. 1 д 0-170 С 2-Е-(3-метоксифенокси)-бензил 2 Вфолин,пР 1,5762 НС 1, т.пл. 585 . 2-5-(д-метокснфенокси)-бензилморфолин НС т.пл. 50-57 С 2-Б-(2-этоксифенокси)-бензилморфопин, один диастереоизомер имеет т.пл. 17 о-п 1 с - 2-ф-(2-хлорфенокси)-бензин-морФолин НС 1, т.пл.7597 С 1 2-(Ч-хлорфенокси)-бенаил-морФолин НС 1, т.пл. 188-19506 2-Б-(3 д-нетилендиоксифенокси) Бенаил-морфолин НС 1 т.пл. 82-10 СПолучено используемых исходных соединений.2-6-(2-Нитрофенокси)-бенаил-дметилморфолин-5-он и его аналоги. К 55 г хлоргидрата Н-метил-2-окси-3 фенил-3-(2 иитрофенокси)-пропипами на, растворенного в 770 мл дистилли рованной воды, добавляют при комнат мной температуре 185 мл 2 н. гидро окиси натрия и 200 мл хлористогометипена. По каплям.при ОС добавляют полученнуо смесь к смеси 16,7 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 350 мл безводного хлористогометилена. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ц. Органическуо фазу отделяют и промывают водннм раствором бикарбоната, затем насыщеннымдаствором хлорида натрия,сушат и упаривают досуха. В результате получают 60 г выход 97) М -хлорацетил-П-метил-3-Фенил-2-окси-3-(2-нитрофенокси -пропиламина.К 2 д,гдМ-хлорацетил-М-метил-2-окси-3-фенил-3-(2-нитрофенокси пропиланина В 300 мл безводного диметипформамида добавляют 3,5 г 50 НОГО гидрида натрия в минеральном масле. Реакционную смесь выдерживают при 50 С в течение 3 ч при перемешива-нии и затем оставляют ее на 16 ч, после чего выливают в 2.л воды. От деляется твердый коричневый осадок,который отфильтровывают н очищают смешением с кипящим 95-ным этилое вым спиртом. В результате получают . 18(выход 803 2(2-нитО 0059 КСГ бензин-Ч-метилмороолин-5-она т.пл. 192-195 С. . ИКспектр(нуйол),тк(сом) и 1525 см(ыо 2). Норфолин-5-оновые производные соответствующие соединениям приме ров 1, д и 6 получены подобным образом. С2-Ы-(2-Аммнофенокси 1-6 ензил-дметилморфолин-5-он. К раствору 7 г 2--(2-нитрофенокси-бензил-д-метилморфолин-5-она в 200 мл диметилформамида добавляют 0,7 Г 5-ного палладия наугле и смесь подвергают. 0,5 ч. Катализатор отфильтровывают, раствор выливают в воду и затем экстрагируют атиловым эфиром уксусной кислоты. После ангидратации, внпари- . вания досуха растворителя и кристаллизации из этилового простого эоира получают 5.3 г (выход 5,22 32-аи2-Ы(2-Оксифенокси)-бензил-д гметилнорфолин-5 он. В 32 мл 35-ной серной кислоты растворяют при 0 С10 г 2-Ей-(2-аминофенокси 1 ензип-д-метилморфолин-5-она. При указанной температуре медленно добавляют 2,76 г нитрита натрия, растворенного ад 0 мл воды, и смесь выдерживают лри 5 д 35 дении иппри перемешивании 20 мини Затем при ПС добавляют 120 д азотнокислой меди растворенной в 1099 мл воды, и д 2 г закиси меди. Через 5 МИН ОСУЩЕСТВЛЯЕТ ЗКСТВЭГИВОЕВНИЕ ЗТИЛО внм эфиром уксусной кислоты при ВС. органическую Фазу промывают до нейтрального рН насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживают сульфатом натрия и упаривают досуха. В ре 1566 у 8зупьтате получают желтое масло, которое пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя этиловый эфир уксусной кислотыб-Е-2-оксифенокси)-бенаил-д-метил морфолин-5 она в 150 мл безводного диметилформамида добавляют д,8 г карбоната калия м затем по каплям при перемешивании 2,6 мл-бромэтана в20 мл диметилфорнамида. Смесь выдерживают в течениед ч при 6 ОС при перемешивании.Смесь выливают в 1,5 л воды и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические экстракты промывают водой, обезвоживают над сульфатом натрия и концентрируют при поннженнондавлении. В результате получают Вд 9 г.(выход 78) 2--(2-этоксифенокси-бенэил 3-ч-метилмороолин-5-она.алюмогидрида лития в 35 мл тетрагид рофурана покаплям при перемешиваниидобавляют раствор 6,8 г 2-Ы-(2-меток сифенокси 1-бензил-дметилморфолин 3,5-диона в до мл безводного тетрагндрофуранаСмесь кипятят с обратнымхолодильником.втечение Б ч,причем смесь непрерывно перемешивают. Затем по каплям при О-5 С добавляют-д,1-мл-232-ной соляной кислоты И всю массу,перемешиваютпри комнатной температуре 2 ч. Суспензированное твердое вещество отфильтровывают и промывают несколько ра 3 тетрагидрофураном. Объединенные фильтраты упаривают досуха при пониженном.давлемии 0 статок обрабатывают этиловым простым эфиром и добавляют д мл 18 ной соляной кислоты в метиловом спирте. В осадок ыпадает аморфный хлоргидрат который промывают несколько раз свежим этиловым простым эфиром. Фильтрованием.выделяют 5,8 г выход ВЦ хлоргидрата 2 Б-(2-нетоксиФенокси 1-бензил-д-нетмлморфолина,т.пл 67-90 С.При 60 С в течение 60 ч при перемешивании выдерживают раствор 3,85 г этилового эфира 2-окси-3-Фенил-3-(2-метоксифенокси)-пропионовой кислоты в 35 мл днметилформамида вместе с 5,3 дмлэтилового эфира бромуксусной кислоты и 3,32 г беэводногокарбоната калия. Затем смесь выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и органические экстракты промывают до нейтрального рН водой, обезвоживаот, концентрируют при пониженном давлении и остаток пропускают через кроматографическуюкачестве элюирующего растворителя смесь этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана (Т 11. В результате получаютЗ 35 г выход 67) этилового эфира 2-зтоксикарбонилметилокси-З феНилт 3-2-метоксифенокси 3-лролионо вой кислоты. ИНспектр (пленкадцддс 1815 (ОСН 33 и 17 дПсм Се-3 д(2-метоксифенокси)-пропионовой кислоты в 30 мл этилового спирта вместе с 20 мл 10-ного раствора метиланина в этиловом спирте. Смеси дают возможность охладиться, и при пониженном давлении отгоняют растворитель. Остаток.кристаллизуют из этилового спирта, в результате чегополучаот 2,26 г (выход еда) 2-т(2-иетоксифенокси-бензил-й-метилморфопин-3,5-диона.Аналогично получают мороолин-3,5-дионовне производные, необходимые для получении других упоминаемых соединений. 7П Р И М е р 3. К раствору 1,23 г алюмогидрида лития в 50 мл серного эфира по каплям добавляют 6,8 г д-бен зил-т(2-метоксифенокси)-бенаил-мор Фолин-5 она, растворенного в 108 млбезводного серного эфира и 30 мл безводного тетрагидрофувана. Веакционную смесь-перемешивают в течение 2 сутпри комнатной температуре и затем ре.акцип обрываютводой гидроокисьюНаттрия) и фильтруют. Твердый продукт промывают горячим тетрагидрофураном и фильтрат сушат над сульфатом натрия,а ЗЭТЗМ ПОЛНОСТЬЮ ВЫПЭВИВЭЮТ В вакууме. В результате получают д,9 г-Ыг(2-этоксифенокси-бенэил-морфолин и другие аналоги примеров 1, Ц и 6 за исключением тех, которые содержат атом хлора. -.Получение используемых исходных соединений. 3д-Бенвил--(2 метоксифенокси)-бемзил-морфопин-5-он и его аналоги. К раствору 3,5 г Н-бенэиламино-2-окси 3 т(2-метоксифенокси-З-фенилпропиламина в 60 мл хлористого метилена добавллют при 0 С 0,6 г-гидроокиси натрия и 16 мл воды. Массу охлаждают до-5 пс ипо каплямдобавляют 11 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты,разбавленной 10 мл хлористого метилена. Органические экстракты объеди няют и промывают насыщенным раство ром хлористого натрия, сушатнад сульфатом натрия и раствор выпаривают досуха. В результате получают д,0 г (выход 93 Мбенэил-ПРилор 2-метоксифенокси 1-3-оенилпропиламина в виде хроматографически чистого масла без 2,5 г этого продукта растворяют в 10 мл диметилсульфокснда, затем добавляют 0,275 г 55 ного гидрида натрия. Через-1,5 ч при комнатной температуре массу выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. 0 рганические.экстракты несколько раз промывают водой, сушат над сульФатом натрия и упаривают досуха, В результате чего получают 2,2 г (выход Эд) д-беизил-2-ЬЫ-2-метокси Фенокси 3-бензил-мороолин-5-она.А.Краствору 6,0 г 2-окси-3-(2-метоксифенокси 3-3-Фениллропиламина в 70 мл хлористого метилена добавляют по каплям раствор 1,3 г гидроокиси натрия м до мл воды. Затем по каплям добавляют 3,6 мл бензоилхлорида,растворенного в 20 мл хлористого ме