Способ получения хинолонов

Нзобретение относится к синтетической органической химии, а именно к способу лолученияхинолонов об шей формулыЕ 3 где при п равном 0 или 1 Н, водород, хлор или мг токсигруппа К - хлор, фтор, трифторме тип С,-С 4 - алкил или метокссгрун па, и при п равном 2 Е, водород, В фтор, которые обладают противогипертоническии действием и при введении теплокровнымЖЗЮТ ПОБЫШЕННОЕ ДЗНЛЕНИЕ КВЬВН.Цель изобретения - получение ноВът биологииески активных производньт кинолона, обладающих ценным фармакологическим действием.(2,2 мл) покапелънодоБааляется вперемешнваемую смесь 7 клор-Бнетокси-3-метилтиодкинолона (5,42 г, соДЕЪРЖЗЩЕГО НЕКОТОРОЕ КП-ЧИЧЕСТВО 5 клоризомера), безводного карбоната калия (32 г) и бутанона (00 мл). Смесь кипятят при температуре дефлегмирования в течение ночи, а затем в горячем состоянии фильтруют. Горячий фильтрат охлаждают, при этом кристаллизуется продукт 7-хлор-6 метокси-1 метил 3 метилтиой книолпн, т. пл. 220-2220. Выход 2,4 г. . Нсходнът материал для описанной выше реакции получают следующим образом. .Натрий (765 г) растворяется в безводном метаноле (450 мл)-и раствор вываривается до сухости. Получеинъй в результате метилат натрия суспенцнруется в безводный диэтиловый простой эфир (300 мл). Суспензия перемешивается при 0 С и затем в нее покапельно добавляется метил метилтиоацетат (д 0 г). Смесь перемешивается при 0 С в течение ч, а затем обрабатывается покапельно метилформиатом (21 г). Смесь перемешивается при 0 С В те 1чепце 1 ч, дздтеМ при комнатной температура перемешивание ПРОДОЛжаетсн в течение ночи. Полученная врезупьтате суспензия тверд 0 Г 0 ЕЕществазкстрагнруется водой (3 О 0 го 0 и объем водного экстракта доводится по 333 мл добавлением воды. Водный экстракт, содержащий метилт 3 окси-2 метилтноакрилат соль натрия(33 мл) при 0 С. Смесь перемешивается 30 мин и продукт собирается фильтрацией, а результате чего получаетси новое промежуточное соединение метил 3(3-клор 4 метоксиани лино)2-метилтиоакрнлат т. пл. 110112 с. Выход 77,5 г. Акрилат (тли) добавляется в днфеиипоный простой эфир (200 мл), который перемешивается при 25006 в атмосфере азота. После перемешивания при 25000 в течение 15 мин смесь охлаждается. Полученный в результате осадок собирается фильтрацией, в результате чего получается новое промежуточное соеЬинение 7 хлор 6-метокси 3 метпп тиод-кинолон г. пл. 28 В 290 С. Выход 7,5 г. Исследование при помощи тонкослойной хроматографии пока пало присутствие небольшого количества соответствующего 5-хлор изомера.обрабатывается покапельно при -20 Сраствором Зтклорпербенаойной кислоты (852, 1,203 г) в диклорметане(75 мл). Реакционная смесь спивается в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл) и смесь экстрагируетсн дихлорметаном (дх 50 нл). ррганнческий экстракт, не содержащий перекиси, сушится и выпаривается. Полученное в результате твердое вещество перекристаллиэовывается на этилацетата, метанола, В результате чего получается 7 ялорн 6 меток си-1 тметип 3-метилсупьфинил-4 кино лон, т. пл. 263265 С. Выход 0,92 г.меру 1 соответствующие 1 незамешен ные кннопоны метилируются, а результате чего образуются следующие соединении Са 3(е). Соединения (Г)-(Ь)получают тем не способом, за исключением того, что для соединений-(1)метилироваиие осуществляет он в водном растворе гидрата ркиси калия при 05 С н Ъ водном растворе гидрата окиси натрия при комнатной тсмпераТУРе ДЛЯ Сдддннений ( а) 1 метил-3-ыетилтно-7-трифторметнл-дкинолои, т. пл. 160-62 С. выход составил 1,65 г из 3,2 г ННсоединении в) 7-третичныйбутил-метнл 3 метнлтнод-хинолон т, пп. Б 5-16800 (иа.этилацетата). Выход составил 2,2 г из 3,6 г Н-Н-соединения с) бхлор-7 метокси-1-метпл-3-Необходимые 1 тН 4 кииолоны для приведенных выше реакций получают аналогично примеру 1. Соответствующий анилин превращается в сложный эфир акрилата формулы Ш, который затем подвергается Циклизации, в результате чего образуется хинолон формулы 19.Таким способом были получены следующие новые промежуточные сост динеиии, которые приведены в табл. П р и м е р д. Аналогично при(а) 1 метил 3 метилсупьфинил 7 трифторметил-хииолон, т. пл. 21 В 22000 (из смеси циклогексан этилт ацетат). Выход 1,1 г из 1,65 г сульфида (в) 7-третичиый-бутил--метил-3 метилсульфинилдхииолиит. пл. 257258 С (из бутанола). Вывод 0,7 из 2,3 г сульфида.П р и м е р 5. Аналогично прнме ру 1, водный раствор Зокси 2 метилтиоакрилата приготавливается с использованием 7,5 г натрия, 91,2 г метилметилтиоацетата н 54,9 г метилформиата. Этот продукт взаимодействует с Н-метил-3 зтиланилиион(10 г). аиадддинно примеру 1 нородукт выделяется экстрагированием этилацетатом, в результате чего полтчаетсп метил 2 т(3 этнлЫметнлаиилино)1 метилтиоакрилат в виде масла. Концентрированная серная кислота (0 мл) добавляется.пока цельно в перенсшиваемйраствор акрилата (10 г) л уксуснои ангидриде (20 мл) при комнатной температу ре, в результате чего смесь закипает. Смесь оклаждаетсн до комнатной температуры, сливается в смесь лед (вода) 300 мл и экстрагируется этилацетатом (3 х 200 мл) и затем 7 дихпорметаном(2 х 150 мл). Соедниеит ные экстракты сушатся и.выпарива ютси в результате чего получается смесь изомеров 5-этип 1 метил 3 метилтио-4 хинолона и -этил-тметнлделяется в виде маслянистого твердого вещества. Изомеры разделяются при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении с исполъаовпиит ем гильзы с размерами 5,7 х 30 см,содержащей 325 г снлииагелиъ Выход смешанных изомеров 5,6 г.Элюироваине смесью дихпорметаиа изопропанопа (964) со.скоростью потока 200 мл в минуту дает изомеры 7-этнл-1-метил-3-нетилтио 4 кинолон т. ил. 38 дОС выход 1,6 г. Продукт кристаллиауют на толуола и идентифицируют с использованием ЯМР.П р н м е р- 6. Согласно.способу, описанному в примере 2, сульфид по примеру 5 окисляют в сульфооксид 7-этил-1 метил-3-нетипсулъфннилдкииолои т. пл. 227229 С, ныод 3,6 г из 6,0 г-сулъфида. П р н м е р 7. Используя тот же способ, что в примере 2,реакЦню окисления с 3-хлорпербенаойиой кислотой в качестве окисляющего агента 7 фторметил 3-метилтиод финалов окисляется в диклорметане при 20 С, в резулитате чего образуется 7 фтор-метип-3-метилсульфонил-дхинолои, т. пл. 23123 бС-иетилтио-4 хинолона и 1536 триме тнлдз-нетнлтиодиинолопа(2 г) окисляют до соответствующего сульжидкостной хроматографии на силикат геле при.высоком давлении, получая(3,7 г) циклиауют до получения 6,7 гдииетоксиметил 3 метилтиодхи(6,62 г) окисляют 3 хлорпербензойной кислотой дололученин 6,7-диметокси 1 метил 3-иетилсульфинил 4-хипопона, т. пл. 26500. Выход 3,06 г.Данные ЯМР для полученных по примерам 1-9 соединений.Терапевтическую активность соединений общей формулы изучают на стандартный лабораторных животиьш. Такие испытания включают, например,(А) стоматическое применение соедииений к группе крыс со споитанной гипертонией и (В) виутридуодеиаль-. ноепрниенеиие соединений н группе крыс с нормальным давлением.В испытании (А) группы из четъг рек крысизолируют на ночь и кровит ное давление у них измеряется слет дующим образом. Крысы помещаются в ящик, в-котором поддерживается темихвосты торчат изотверстия продет ленного Б ищике. Спустя 30 ни измеряется кровяноедавлениесиспользованием раздуваю щегося нанета,который закреплен вокруг основания хвоста. В самом начале в манжете создается давление,превыающее ожидаемое кровяное давм пение а-затем при медленном синении давления в манжете необходимо следить за появлением артернальнъш пульсаций давление в манжете в этот момент и является нскомът кровяным давлением. Крысы извлекаются из ящит на и-стоматическин способом нм7 ВВОДИТСЯ ДОЗЗ НСПЫТЫВНЕМОГО СОЕДННЕния в виде раствора или суспенани в 0252 тиом растворе карбокснметилт целлюлозы. Кровяное давление измеряется спустя 5 н 5,0 ч после вне дения препарата. Соединение опре делпется как активное, если оно дает снижение кровяного давления на 202 или более на одном или другом из въшеупомянутых интервалов.В тексте (В) группы ив трех крыс усыпляются и в сонную артерию вводнтси трубка, при этом изменяется кровяное давление.в двенадцатиперстт ной кишке электронны средством посредством датчика, соединенного с артериальной трубкой. испытуемое соединенне вводится в двенадцатиперст кую КНШКУЦ ВИДЕ РЗСТВОРЗ НЛЦ СУСГ пензнн в 0,252 ном водном растворе карбокснметилцеллюлоэы. Кровяное давление измеряется перед введением препарате И спустя 30 мин после введения. Соединения, которые снижают кровяное давление на 102 или .Нэвестньшсоеднненнемимеющнм наиболее близкую химическую структуру н обладающим антигнпертоннческой активностью, является толмезоксццТолмезоксидиспытываютв соответт ствии с методикой текста А, капуказано В изобретении, и обнаружено,что он обладает активностью. В тесте А соединения вначале испытывают в дозах 90 мг/кг. Если они демонстри руют активности на этом уровне, сле30 мг/кг, а затем 10 нткг. Такни образом,определнют пороговую дозу,при которой соединения активны в этом тесте. Соединения, обладающие высокой активностью в дозах 90.мг/кг,но неактивные в дозах 30 мг/кг, относят к соединениям с пороговой активностью 30-90 мг/иг. Аналогичным образом соединения, обладающие вы. сокой активностью в дозах 30 мг/кг,но неактивные н дозах 10 мг/кг, опреч делают как соединения с пороговой активностью 10-30 мг/кг. Ппроговал активность для толмезонснда опре делнется в 30-90 мг/кг. Однакон доэан 90 мг/кг толнезоксид-даетъненлательные побочные эффекты седатив-, ности и летаргии .У некоторьш.крыс появилось затрудненное дыхание и они впадают в. прострацию. ц Для 9 соединений определяютследующие пороговые дозы (си. табл.2).ров 1-9 превосходят толмезоксид так как они либо являются более ак тивными, либо являются активными Н Тек же дозах, что и толмезокснд, но не обладают серьезными. вредными эффектами толезоксида К 0 Т 0 пые наблюдаются в дозах 90 мг/кг.