Способ получения хинолонов

П 0 ЛУчения новых кинолрнов общей формулы ЯОЪьКЕд метил - . . 2 ук 25 могут быть как одинаковыми,так н различными, являются водородом,метоксигруппои метилом хлором,бромом илифтором при условии, что коцдап 3 ъ 1 Нявляютсл водородом,д 5- водород или 7-метилтоддад содержит более двух атомов углероде,обладающих противогипертоничесхойактивностью.известен способ образования хнно липового цикла вэанодействием про неводного аиновцетофеноиа с соответствующим эфиром. Условия проведе ния реакции зависят от характера исходных реагентов ЕПЛ.способом получения соедиений общеймлн соответствующего соединенияобщей формулыимеют указанные значения водород или алкил с 16 г атомами углерода86 - 1 с ор томуравьнньм сложным эфиром и вьщеляют целевой продукт, или ПРН дд- водород проводят последующее алкилирование или в случае необтходиостнокнсляютлолученный продукт,когда .п 1 с выделением целевого продукта.П р н нее р з йодид-тернметил сульфоксониума 102 гРмедленно до бввллется в течение 20 мин при комнатной темературе в суспензию 501 рествора гидрида натрия 12,26 г 1 в сукой диметилсульфоохиснм мл). Смесь перемешивается еще в течение 30 мин при комнатной температуре. Суспензия известного соединения 1,2 днгидротб,7 диметоксн-метнл 2 Ь диоксот 3 дН 1 бензоксазинаГВ,8 г) в сухой днметилсульфоокиси 10 мл добавляется в течение 5 мни в попу-. ченпй врезультате раствор перемешивается при-кометной температуре в течение 3 ч, затем при 50 т 60 С еще в теченне ч. Смесь охлаждается н сливается в смесь ледвода(д 0 О млд. при перемешивании. Пелтозеленым осадок собирается, промывается простим эфиром и сушится под вакуумом, в результате чего образуется динетилоксосульфоиио 45 диметоксц 2 тметнламмиобепзонлетилид с т.пл. ъэотпэйст. аСмесь этогоилида 54 г, три метил ортоформиате 4 ОмлЧ, абсопютно го спнртайдо мли уксусной кислоты 2,5 млтвагревается до температуры дефлегмроаания при перемешивании и эта-температуреподдерживается в течение З ч.-Снесь подвергаетсл перегонке до одной трети ее.перво начального объема и после этого ояпапдается-до комнатной температуры. полученное в результате масло промывается простым эфиром, растворяется в вцетонеи обрабатывается нефтью(т.к.60-8 ОС 3.лПолуненное твердое вецдствовндепяется фильтрацией и сушится под вакуумом, в результате полунается 6,7 дянетоксинетнл 3 ттвлсушфъшнл-дг-дхонолон, т . п. . 26-26 ВС (разло.)хид Р Н С Р 2-В соответствии сприером известное соединение,2 днгидро,6 ддМетил-24 диоксо 3,(Ьнбеяеоясавин превращается вновн илл дметншокоосулъфонио 5 нетипдмннобензонлетилпд,г т.пл. 54815 ВС который затем-взаинодеиствует с триетил ортоформматомП р н н е р 3.Безводный карбонат калия 116,8 гзмедленно добавляется в суспензию 2-дигидро-5 хлор-2 дт диоксо 3 дН 1 тбен 5 оксавина 111,7 гд в сухой-днетипсульфоокнси (0 ил) и смесь перенешиается при комнатнойсульфат(7 нп)добавляетсяпояапельно при энергичном перенешвании прнэтот бензоксазин превращается вляд т.пп.1 которнн взаимодейст вует стриетипортрФорннатомчн сушится под Ъакуунонн результате получаетсп 2-дитцдроч 1-пропилг 2 дВ соответствии с прмерон этот бензоксааин превращается в новый клад, диметипоксосульфонноЗтпропиламинобенэонлметипмд, тпл.4 результате получается 3 метялсулЬфи нилч 1 пропнл 4-хинолои, т.пл 12 в 128 рС 1 из смеси ацетон диэтиловыйП Р Н Н е рб. 7 Фор 3 метнлсулъ финил 4 хцолон 5,0 г 1 растаорпется в горячем бутаноне 25 о нпъсодержащем . безводпый.карбонаткалия 13,06 г П 0 ЛУЧеНдЯ суспензия перемешивается иобрабатываотся покапепьно диметил 9 УПЬфатон(2,09 нпТ. Смесь перемешивается и кипятится при температуре дефлегмировавня в течение 1 ч и фильтруется в горячем состоянии..Фнльтрату-дают возможность остыть в результате образуется крнстдлпичесд кий продукт. Продукт собирается и. сушится. в результате получается 7 фтор 17 метип 3 нетялсупьфимил-44 хинолон т.пл. 226228 С. Промежутоиымпродукт 7-фтор-3,непшсэгпьфинил-д-хнншюн, приготавливается следующм о 6 р 8 зон. Ра 9 ТВ 0 г 2-анео 8-фторбензойой кнслоты(62 г 1 в водноц растворе крбовата аатрня 66 г карбоната аат вин В 1,6 л воды вводитв толуоле 1500 млв теченне,5 ч. Полученяая суспензия перемешивается при коянет НОЙ тЕнПеРатУре В течение 24 ч. твердый продукт собирается фиътрацией промывается подов.я сущтсд, 3 3 результате-получается Тчфтор-2 дНГНдР 931-дНбеязоксааннт 2 дгдион,-т.пл.27-29. . Смесь дниетнлсупьфоокиси 23 о мл тол 10 да(300 нл 1 н.502(в/вдисперсня гидрида натрия в-ннердпьиои масле 97 гдаагревается-а атмосфере азотапри 6570 Ъ ечед 5 е. ддддд дается до гкомяатнойтенщературн, вРЕ 3 УдЬтате образуется-диметелсупъфоокись, анион, соль натрия. получение сгспенэня перекашивается в атмосФеге дзота и добавляется норцнянр укараняня бепзоксеанн 2 д-дион 27.5-гд. Попученй раствор веренег иивается при комнатной температуре в течение 5 нинн затеи слъеетсясВ простой эфир(Зл. полуяениое ТВеРд 09 ВеЩЕстпособнраетслфипьтра цмей н растворяется в водеЗ 00 на, 8 Раствор Подкнспяется ледяной уксусной кислотой до рн 6,0. Растроридсцв Цдется-твердим карбонатом пеня. п 0 дУЧЕЕННйосадоксобирается, сушится И перекристаллиаовышается изсоединение 2 амино 4 фтор(2-метил сульфинил)ацетофенон т.пл.115417 С. Это соединениеЧ 4 г 3 растворяется в триэтилортоформиате 16 О мл)при 100 С в атмосфере азота. Полученный раствор обрабатьшаетсяпокапельно пиперидниом 7 мл. Смесь нагревается и перемешивается при 120 С в атмосфере азота в течение 30 мин образующийся этанол отпоняется,затемсмесь охлаждается до комнатной темературы. тверды продукт собират ется сушится.и кристаллизуется из этанола е использованием древесп ного угля, в результате образуется новое соединение-7 фтор 3 метипсупь фииип 4 хинолон т.пл. 265 С. м П р и м е р 7. Аналогично 2 амино-4-нлор-(2 метилсульфинил 1 ацентофенои взаимодействует с триэтипортоформиатом в присутствии пиперидина-в результате образуется новое соединение, 7-клортзсметилп сульфинил 4-хнщолоа, тдлл. 247 2 д 9 С. Этот продукт(658 гРрастворя ется вводном растворе гидрата окиси натрия 114 г гидрата окиси натрия в 250 мл воды). Раствор энергично.перемешивается И обрабатывается покапельнодиметилсульфатом(3 О мл в течение 20 мин. Смесь перемешмт вается при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Твердыйпродукт собирается фильтрацией, промшается ВОДОЙ, СУШИТСЯ И НБНСТВЛЛНЗУВТСЯ ИЗ этанола с использованием древесного угля, в результате получается 7 хлор 3-метилсульфинилтд-хинолон т.пл. 245-247 с - П р и м е р 8. 7-Бром-Зтметилсульт финал-4-хинолон 1.07 г 1 растворяется В водном растворе гидрата окиси калия(0 З-г гидрата окиси калия в 30 мл воды 1. Диметилсульфитюд ил) ДОБВЛНЕЬСЯ В СМЕСЬ И ПРЕМВШНВЗНИВ при комнатной температуре продолжается в течение 3 Ч. Добавляется еще диметнлсульфат(05 мл 1 и смесь поддщелачивается до рН 9,0 добавлением водного раствора К 0 Н(0,41. Полуиенная в результате смесь перемешивается в течение ночи. Твердый продукт собирается фильтрацией и перекристаллизовываетсн из этанола, в результате получается 7 бром 1-метил-3 метил сульфиннлд-хинолон, т.пл. 2482 Ь 9 с. . Промежуточное соединение 7-бромт 3 метилсульфннил 4 хииолонпрнготав ливается следующим образом.2-Амино 44 бромбензойная кислота взаимодействует с фосгеном в результате получается 7 брон-12 дигидро 31-4 Нбензоксаэин-24 дном, т.пл, 260262(разлож.ЬЭто соединение превращаетсяв новое соединение 2-емно-дгтъром-(2 метилсульфинилЗацетофенон, т.пл.152-154 Сиз этаноле. Это соедит нение взаимодействует с триэтилорто формиатом в присутствии пиперидина, В РВЗУЛЬТНТЕ образуется 7-бромш 3 МеТНПСУЛЬФннилдхиопон т.пл. 255-256 Сразлож.ЪЗти реакции осу ществляются по примеру 1.П Р И м е р 9 д Раствор 7-хлор 1 метип 3-метилсулъфинил 4 хинодона 1,25 гв клороформе(20 мл 1 добавляет ся покапельно в раствор тринлорида Ф 0 СФОРа(13 мл 1 в хлороформе 10 мл) при 05 С. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение2 Ч, а затем выдерживается при комнатной температуре в течение ночи. ЕТВЕРДЫ ПРОДУКТ Отделяется фильтрацией, промывается хлороформом и сушится. Продукт перемешивается с насыенч ным водным раствором бикарбоната .ся водой и сушится. Перекристаллизот вьшаиие из этаноладает 7 хлор 1- н метпп 3-метилтио 4-хиолон, т.плД 173175 с.П р им е р 10. Раствор 3-хлорперсксибензойной кнслоты 852 6,75 г вхлороформе 70 мл 1 добавляется покат пельно в перемешмваемый раствор 7 хлор-1 тметил-3 метилсулъфинил-4 хннолоиа 6,25 гв хлороформе 1350 мл Полученныйрастворперемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч а затем два раза проывается насыщенны водным раствором карбоната натрия для удаления перекиси. Попучениьай раствор сушится над бевводньм сульфатом магния, а затем вьшариваБТСЯ- Твердый остаток.кристаллнзуется из зтанола с нспользоваием.древес нога угля, в результате получается 7-хлор-1 метил-3-ыетилсульфонил-4 хинолонт.пл. 241-242 с- Пр нм е р 1. Диетнлсульфат(22 мл 1 покапельно добавляется в перемешнваемую смесь Ттхлортбтметокт он-3 метилтиохииолоиа(52 г содержащего некторое количество 5-хлоризомера, безводного карбоната калия(32 ги бутанона 400 мл 1. Смесь кипятится при температуредефлегммровання в течение ночи, е затем в горячем состоянии ФНПТРУ ется. Горячий фильтрат охлаждается,при этом кристаллизуется 7 хлор-6 метоксн 51 метнл-3 метилтно-4-хииолонт.пл.220222 С. 1 Исходный материал для реакции получают следующм образом. Натрий(765 грастворяется в безводном метаноле(45 О нл 3 и раствор еыпериается досуха Получении нет тнлетнетрия суспендируется в без- воднн диэтиловй простой эфир(300 мл. Суспензия-перемешиаетсп при 0 С и аатем в нее покапельно добавляется иетилнетнлтиовцетат р(до г 3. Смесь перемешивается при 0 С в течение 1 ч,-а затеи обрабатывается покапельно нетилформнатом(2 г. Смесь перемешивается при 0 С в течение 1 ч, а затеи при комнатной тенпературе перемешивание проддджа ется в течение ночи. Полученная вреаультате суспензия твердого вещества зястрагируется водой(30 О МЫ н объем водного экстракта доводитсв до 333-мл добавлением воды.Водиый экстракт содержащий нетилт-ояси-2 метнлтиокрилатсольнатрияКД 33 молъд добавляется в перемешивании раствор 3-хлор 4-цетокснанилнна 52 г 1 в-снеси воды(8 ОО ил 3 и 1,6 Н раствора соляной кислотн(33 мл 1 при 0 С. Смесь перенеч шщвается в течене 30 ни и продукт собирается фильтрацией, В РЗЯУПЪТЗТВ получается ноВоепромежуточное соединенне метил 3-3 тхлорд-нетоксиаиили 01-2-метнптнокрнлатт.пл. 10-112 с. -Ъ . 3 ыЭтотакришат 776 гТд 0 баоляется в дфенповни простой ефир 2 О 0 ил,который перенешишаетснпри 250 С в атмосфере азота. Послеперенешва нив прн.25 ОС в течение 15 ммнснесн охлаждается.-полученный осадок со 6 н рается фнлътрацией в результате получается новое пронежрточное соединение 2 хлорт 6 тнетоксиЗтиетилтио-4 хииолон,т.пл,288-290 СЬ Исследовас ниепри помощи тонкослойой хроматографин показало присутствие небольшо го количества соотвтствуюшего-5 хлоризомера. 1 .н полученный раствор обрабатыается покепепьио при -20 С растворен 3 хлорпербензойнои кислотыВ 52,120 ЗЫсмесь сливается н насыщенный водный раствор бикарбоната натЬия(300 мл н смесь экстрагнругтся дихлорметенонтвердое вещество перекристаллнзовн вается из этилацетата метанола, в результате получается Зтхлор-Бт нетокси-метил-3 нетнлсульфиил 4 т хинопон т.пл. 263265 дС. П р и м е р.2 а. По методике ирис мера 5 Н-етилантраниловуш кислоту превращают в 1,2 дигндрозтилт.2 д-дноксо-3,(4 Нг 6 ензоксвзнн. По методике примера 1 этот бенвоксазии превращают в 3-нетилстльфннил-этиптб-хинолон т.пл. 5658 С.П рнн ер 13. По приеру 1.р соответствующие тиезамещеннце киолоы нетилируются в результате образуются следующие соединеня ате. Соединения п получают так хе, но для соединений Е-1 нетнлирование осуществляется е водном растворе гидрата окиси каля при 05 С н в. водном растворе гидрата окиси натрия Н при комнатной температуре дллс 6 еди неннй к- п. 1 Метнл 3-нетилтио-7 трнфторне тил 4-хинопои,тпл.60 д 62 Са 1 в 7-третичн. -Бутил-1-метил-3 метилтно-4-хннолон,-т.пл. 165168 с из этилацетата с) 7-хлор-,6-диметил-3-метилтиохполон т.пл.атнлацетате петролейного эфира) 3 изонернан смесь ацетил 1 нетил 3-нетилтио-4-хннолона н-5 ацетнл метнл-3-метилтио-дхинолона, т.пл.14850 С. Жидкостная яронатография при высокондавленнн на силикагеле,покрытом 11 октадецнлснланонд.н использование в качестве зпюента. смесннетанол вода 3565 со скоростью 100 мл/Нин дает чисти 7 изомер