Способ получения соответствующих производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов

(51)6 С 07 9/38, 9/40, 9/6515, 9/6524 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Дзе Дау Кемикал Компани(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СООТВЕТСТВУЮЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗАМАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ ИЛИ АЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОФОСФОНАТОВ(57) Описан новый способ получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов. Этот способ относится к реакции соответствующего азамакроциклического или ациклического амина с триалкилфосфитом и параформальдегидом. 8472 Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов. Этим способом получают лиганды, которые пригодны в качестве диагностических или терапевтических средств. Макроциклические аминофосфонаты привлекают значительное внимание в качестве диагностических и терапевтических средств. Общая синтетическая методология получения хелатообразующих агентов этого типа использует амин в комбинации с фосфористой кислотой, формальдегидом и соляной кислотой для получения аминофосфоновой кислоты, например 1,4,7,11-тетраазациклододекан-1,4,7,11-тетраметиленфосфоновой кислоты (ОТМР). Альтернативно, в предыдущем способе метиленфосфонатную функциональную группу можно ввести заменой фосфористой кислоты на ди- или триалкилфосфит для генерирования соответствующего диалкилфосфонатного эфира. Эти эфиры можно гидролизовать в основных условиях (условия основного характера) для получения моноалкилфосфонатных полуэфиров. Кроме того, эти полные эфиры можно гидролизовать в кислотных условиях в фосфоновые кислоты,например ОТМР (смотри опубликованную заявку 91/07911). Общий синтетический подход к аминофосфонатам с использованием ди- или триалкилфосфитов документирован в литературе реакцией различных линейных аминов и с применением стандартизированных методик. Настоящее изобретение касается способа получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров, которые имеют,по меньшей мере, один вторичный или первичный атом азота, замещенный, по меньшей мере, одной частью (группой) формулы-СН 2 РО 31,гдепредставляет собой Н или С 1-С 5-алкил, при условии, что всеимеют одинаковые значения 1 представляет собой С 1-С 5-алкил, Н,или К,при условии, что, еслии 1 являются С 1-С 5 алкилами, то имеют одинаковые значения взаимодействием соответствующего незамещенного амина с триалкилфосфитом и параформальдегидом для образования производных формулы , где всеи 1 представляют собой одинаковые С 1-С 5-алкилы,и(а) необязательно последующий основной гидролиз в воде для получения производных формулы ,гдепредставляет собой С 1-С 5-алкил и 1 представляет собой Н,или К, и/или необязательно последующий кислотный гидролиз для получения производных формулы , где всеи 1 являются Н. Когда у указанных выше лигандов формулы всеи 1 являются Н, то эти лиганды именуются как фосфоновые кислоты всеявляются Н и все 1 являются одинаковыми С 1-С 5-алкилами, то эти лиганды именуются как фосфонатные полуэфиры, и 2 всеи 1 являются одинаковыми С 1-С 5 алкилами, то эти лиганды именуются как фосфонатные эфиры. В некоторых заявках и патентах обсуждалось применение этих производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов формулыв качестве диагностических средств. В частности,полуэфиры применимы при образовании хелатов с гадолинием в качестве специфичных для тканей контрастных средств для получения изображения магнитным резонансом (М). Некоторые азамакроциклические или ациклические аминофосфоновые кислоты, например ОТМР или ЕТМР, хелатированные с самарием-153, пригодны в качестве средств для успокоения или ослабления боли у раковых больных с обызвествленными опухолями. Соединения формулы , которые являются производными азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов, имеющих, по меньшей мере,один вторичный или первичный атом азота, замещенный, по меньшей мере, одной группой формулы-СН 2 РО 31,гдепредставляет собой Н или С 1-С 5-алкил, при условии, что всеявляются одинаковыми группами 1 представляет собой С 1-С 5-алкил, Н,или К,при условии, что, еслии 1 являются С 1-С 5 алкилами, то они имеют одинаковые значения содержат известные лиганды и такие же лиганды,которые были заявлены. Лиганды, применяемые в качестве исходных соединений для получения соединений формулы ,известны. Некоторыми примерами этих ациклических лигандов типа аминов являются этилендиамин (Е),диэтилентриамин (ТА),триэтилентетрамин (ТТА) и различные известные первичные или вторичные амины с нормальной или разветвленной целью. Некоторыми примерами азамакроциклических лигандов типа аминов являются 1,4,7,11-тетраазациклододекан (циклен) и другие известные вторичные азамакроциклические амины. Азамакроциклические или ациклические аминофосфонатные производные, обладающие частью формулы , должны иметь, по меньшей мере, один вторичный или первичный атом азота, который замещен частью формулы . Предпочтительное число присутствующих атомов азота, которые могут быть замещены частью формулы , находится в пределах от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6. Обычно атомы азота разделены друг от друга, по меньшей мере,двумя атомами углерода. Таким образом, эти производные можно представить формулой А-(-22-)-, где 8472 является целым числом от 1 до 5 включительно А может быть 0, 1 или 2 частями формулыили водородомможет быть 0, 1 или 2 частями формулыили водородом при условии, что присутствует, по меньшей мере,одна из частей А илиформулы , и А имогут соединяться с образованием циклического соединения. Примеры пригодных азамакроциклических аминов-лигандов, показываются следующими формулами Термины, применяемые в формулеи в этом изобретении, далее определяются следующим образом С 1-С 5-алкил включает алкильные группы как с нормальной, так и разветвленной цепью, триалкилфосфит включает любой алкил, который в полученном продукте формулыпосле гидролиза имеет желаемую растворимость в воде, например три(С 1-С 10-алкил)фосфит, предпочтительно три-(С 1-С 4 алкил)фосфит, включая как алкильные группы с нормальной, так и разветвленной цепью. Получение азамакроциклических лигандов формулы , являющихся полными эфирами ( и 1 являются одинаковыми С 1-С 5-алкилами) осуществляют под давлением, равным атмосферному. Так как реакция идет с выделением тепла, температуру в течение первого часа поддерживают ниже 40 С. Через час после начала реакции температуру можно повысить для облегчения завершения реакции, но она не должна превышать 90 С. рН реакции некритическое и реакционная среда неводная. Реакцию проводят в присутствии неводной жидкости, например триалкилфосфита (реагента) или растворителя. Предпочтительно применяют растворитель, примерами таких растворителей являются апротонные полярные растворители, например тетрагидрофуран(ТГФ), диоксан, ацетонитрил и другие подобные инертные неводные растворители спирты, у которых алкильная часть такая же, как , например метанол, этанол и пропанол. ТГФ является предпочтительным растворителем. Порядок добавления реагентов и азамакроциклического или ациклического аминофосфонатного исходного соединения некритический. При получении ациклических лигандов формулы, которые являются полными эфирами ( и 1 являются одинаковыми С 1-С 5-алкилами), реакция значительно более экзотермическая. Необходимо поддерживание температуры ниже 40 С в течение первого часа реакции. Методы эффективного регулирования температуры известны, например при помощи ледяной бани, разбавление растворителями или порядок и/или скорость добавления реагентов. Один из методов включает, например, смешивание триалкилфосфита и параформальдегида и первоначальное охлаждение смеси и последующее регулируемое добавление ациклического амина при поддерживании нужной температуры при помощи ледяной бани. Все лиганды формулы , которые являются полуэфирами (1-5-алкил и 1,или К), получают гидролизом водным основанием образованного соответствующего полного эфира. Примерами пригодных оснований являются гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия или калия. Количество применяемого основания составляет около 1-10 эквивалентов для вторичного амина и 220 эквивалентов для первичного амина. Когда длину алкильной цепи группыили 1 определяет пропил или более высший алкил, то сорастворитель применяют с водой. Пригодными примерами таких сорастворителей являются органические, смешиваемые с водой растворители, например, 1,4-диоксан, ТГФ и ацетон. Полные кислоты лигандов формулыможно получить из соответствующих полуэфиров или полных эфиров в условиях известного кислотного гидролиза(см.91/07911). Настоящий способ имеет преимущества по сравнению с известными способами по следующим причинам. Предыдущие способы, в которых диалкилфосфиты применяют в водных условиях, дают хорошие результаты для ациклических аминов, но менее предсказуемые результаты получают, когда применяют макроциклические лиганды. Кроме того,когда применяют макроциклический лиганд циклен,ни один из желаемых эфиров не выделяют. В противоположность этому, когда применяют настоящий 8472 способ, целевые продукты формулыполучают во всех случаях с выходом выше 90 . Изобретение будет более ясным при рассмотрении следующих примеров его осуществления. Некоторые термины, применяемые в следующих примерах, имеют следующие значения гграмм(ы),мгмиллиграмм(ы), кгкилограмм(ы), млмиллилитр(ы), мклмикролитр(ы). Все реагенты получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки,ЯМР-спектры регистрировали на спектрометреАС-250 Мгц, оснащенном многоядерным (тетра) датчиком (1 Н, 13 С, 31 Р и 19), при 297 К, если не оговорено особо. 1 Н-спектры в 2 регистрировали,применяя импульсную последовательность подавления растворителя (, гомоядерное предварительное насыщение). Химические сдвиги 1 Нспектров отсчитывали от сигнала остаточного хлороформа (в С 3) у 7,26 или внешнего диоксана(в 2) у 3,55, 13 С- и 31 Р-спектры регистрировали с протонной развязкой (широкая полоса). Отнесения 13 С(1 Н)-химических сдвигов были сделаны с помощью РТ (неискаженное усиление поляризационного переноса)-экспериментов. Химические сдвиги 13 С(1 Н)-спектров отсчитывали от сигнала центрального пика С 3 у 77,00 (в С 3) и внешнего диоксана у 66,66 (в 2). Химические сдвиги 31 1 Р( Н)-спектров отсчитывали от сигнала внешней 85 -ной Н 3 РО 4 у 0,00. Точки плавления определяли методами плавления в капиллярах без корректировки. Полупрепаративное ионообменное хроматографическое разделение проводили при низком давлении (ниже 42,2 кг/см 2) с применением стандартной стеклянной колонки, заполненной вручную(катионообменник) и находящейся в УФ-дефекторе с длиной волны 263 нм для мониторинга элюента. Анализ (газ) хромато-масс-спектрометрией проводили на приборе газовый хроматограф 5890 А/масс-селективный детектор 5970. Способ получения производных полных эфиров формулыобсуждался выше. Типичная методика следующая. Пример 1. Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метиленбутилфосфоната 10 г (58 ммолей) циклена, 62 г (246 ммолей) трибутилфосфита и 7,4 г (246 ммолей) параформальдегида добавляли в 70 мл ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре (температуру поддерживали ниже 40 С) в течение 24 часов. Гомогенный раствор затем концентрировали в вакууме, получая вязкое масло (количественный выход), которое характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (С 3)0,88 (м, 24 Н), 1,33 (м, 16 Н), 1,59 (м, 16 Н), 2,80 Пример 2. Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метилендиэтилфосфоната Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфита вместо трибутилфосфита, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 98 и характеризовали. 1 Н-ЯМР-спектром (С 3)1,19 (м, 24 Н), 2,71 (с, 16 Н), 2,80 (д, 8 Н), 4,01 Пример 3. Получение ,-бис(метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофана. Когда методику примера 1 повторяли с применением триметилфосфита вместо трибутилфосфита и 2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофана вместо циклена,заглавное соединение получили в виде очень вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (С 3)3,39 (д, 4 Н), 3,88 (д, 12 Н), 4,08 (с, 8 Н), 6,84 (д,4 Н), 7,13 (т, 2 н). 13 С(1 Н)-ЯМР-спектром (3)52,75 (д), 54,88 (д), 65,21 (д), 122,71, 135,69,157,14 и 31 Р-ЯМР-спектром (С 3)27,22 (с, 4 Р) и иллюстрируют формулой Пример 4. Получение ,-бис(метилендиэтилфосфонат)-2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофана Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфита вместо трибутилфосфита и 2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофана вместо циклена,заглавное соединение получили в виде очень вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (С 3)1,24 (т, 12 Н), 3,20 (д, 4 Н), 3,94 (с, 8 Н), 4,07 (к,8 Н), 6,71 (д, 4 Н), 6,98 (т, 2 Н). 13 С(1 Н)-ЯМР-спектром (С 3) Пример 5. Получение -(2-пиридилметил)--три(метилендиэтилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекана Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфита вместо трибутилфосфита и (2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде очень вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (С 3)1,25-1,39 (м, 18 Н), 2,66-2,95 (м, 22 Н), 3,71 (с,2 Н), 4,01-4,22 (м, 12 Н), 7,10-7,15 (м, 1 Н), 7,57-7,65 Пример 6. Получение -(2-пиридилметил)-три(метилендипропилфосфонат(-1,4,7,10 тетраазациклододекана Когда методику примера 1 повторяли с применением трипропилфосфита вместо трибутилфосфита и-(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (С 3)0,91-1,00 (м, 18 Н), 1,60-1,76 (м, 12 Н), 2,672,99) (м, 22 Н), 3,73 (с, 2 Н), 3,94-4,08 (м, 12 Н), 7,127,15 (м, 1 Н), 7,46-7,67 (м, 2 Н), 8,48-8,52 (м, 1 Н). 13 С(1 Н)-ЯМР-спектром (С 3)9,93, 10,21, 23,71, 23,80, 50,17, 50,44, 52,38,53,09, 53,44, 61,44, 66,79, 66,83, 121,61, 123,23,136,14, 148,54, 159,92 и 31 1 Р( Н)-ЯМР-спектром (С 3)26,20 (1 Р), 26,23 (2 Р) и иллюстрируют формулой Пример 7. Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1-пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилендиэтилфосфоната Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13 триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (С 3)1,23 (м, 18 Н), 2,77 (м, 12 Н) 3,04 (д, 6 Н), 4,13 Пример 8. Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1-пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленди (н-пропил)фосфоната Когда методику примера 1 повторяли с применением трипропилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (С 3)0,88 (м, 18 Н), 1,61 (м, 12 Н), 2,72 (м, 12 Н), 3,03 Пример 9. Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1-пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-бутил)фосфоната Когда методику примера 1 повторяли с применением трибутилфосфита вместо трибутилфосфита и 5 8472 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95 и далее характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (С 3)0,84 (м, 18 Н), 1,27 (м, 12 Н), 1,58 (м, 12 Н), 2,57 Способ гидролиза основанием производных полных эфиров формулыдля получения полуэфиров формулыобсуждался выше. Типичная методика следующая. Пример 10. Получение калиевой соли 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраметиленбутилфосфоната 1,3 г (3 ммоля) эфира, полученного в примере 1,смешивали в водном растворе диоксана (100 мл воды и 25 мл диоксана) с 3 г КОН (48 ммолей). Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Единственный целевой заглавный продукт получали в виде твердого вещества (выход - 94 ) и характеризовали 31 Р-ЯМР-спектром (2)21,87 (с, 4 Р) и иллюстрируют формулой Пример 12. Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилен(н-бутил)фосфоната (РМВНЕ) Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 9, заглавное соединение получали в виде твердого вещества с выходом выше 95 и затем характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (2)0,68 (м, 9 Н), 1,14 (м, 6 Н), 1,37 (м, 6 Н), 2,76 (д,6 Н), 3,41 (м, 12 Н), 3,73 (м, 6 Н), 7,24 (м, 2 Н), 7,76 (т,1 Н). 13 С-ЯМР-спектром (2)15,76, 15,80, 21,12, 21,20, 34,96, 35,06, 35,14,52,08, 52,53, 53,38, 53,48, 54,49, 54,75, 57,70, 57,76,61,86, 67,65, 67,75, 67,98, 68,08, 125,15, 142,93,152,25 и 31 Р-ЯМР-спектром 9,73 (с, 2 Р), 21,00 (с, 1 Р) и иллюстрируют формулой 3 Пример 13. Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилен(н-пропил)фосфоната (РМРНЕ) Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 8, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95 и затем характеризовали 31 Р-ЯМР-спектром 20,49 (с, 3 Р) и иллюстрируют формулой Для других производных С 1-С 3-алкиловых эфиров гидролиз проводят без диоксанового сорастворителя. Пример 11. Получение ,-бис(метиленфосфоновой кислоты этиловый эфир)-2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофана (ВР 2 ЕР) Когда методику примера 10 повторяли, применяя эфир примера 4, заглавное соединение получали в виде твердого вещества с выходом выше 95 и затем характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (2)1,10 (т, 6 Н), 2,97 (д, 4 Н), 3,81 (к, 4 Н), 3,84 (с,8 Н), 6,73 (д, 4 н), 7,09 (т, 2 Н). 13 С(1 Н)-ЯМР-спектром (2)18,98, 58,76 (д), 63,69 (д), 66,53 (д), 126,35,140,09, 159,37 и 31 1 Р( Н)-ЯМР-спектром (2)20,65 и иллюстрируют формулой 6 Пример 14. Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетраазабицикло 9.3.1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленэтилфосфоната (РМЕНЕ) Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 7, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95 и затем характеризовали 13 С-ЯМР-спектром (2)18,98, 19,82, 51,78, 52,06, 53,08, 54,46, 54,68,57,01, 58,22, 60,24, 63,19, 63,25, 63,36, 63,49, 63,59,63,95, 64,18, 64,25, 66,80, 126,62, 141,63, 159,40 и 31 Р-ЯМР-спектром (2)20,58 (с, 2 Р), 20,78 (с, 1 Р) и иллюстрируют формулой Пример 15. Получение -(2-пиридилметил)-три(триметилфосфоновой кислоты этиловый эфир)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (Р 3 ЕР) Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 5, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95 и затем характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (2, 338 К)1,41-1,57 (м, 9 Н), 3,28-3,89 (м, 22 Н), 4,09-4,64 Пример 16. Получение -(2-пиридилметил)-три(метиленфосфоновой кислоты пропиловый эфир)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (Р 3 РР) Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 6, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95 и затем характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (2, 353 К)1,24-1,36 (м, 9 Н), 1,95-2,04 (м, 6 Н), 3,03-3,29 Способ получения производных фосфоновых кислот с группой формулыобсуждали выше. Типичная методика следующая. Пример 17. Получение ,-бис(метиленфосфоновая кислота)-2,11-диаза 3.3(2,6)пидинофана (ВР 2 Р) Раствор в концентрированной НС (37 , 4 мл)(2,6)пидинофана (255 мг, 0,53 ммоля), полученного в примере 3, нагревали при кипячении с обратным холодильником 2,5 часа. После охлаждения раствор выпаривани досуха и затем выпаривали вместе со свежей деионизированной водой (3 х 2 мл) для удаления избытка НС. Конечный продукт выделяли в виде гигроскопичного коричневого твердого вещества при высушивании замораживанием концентрированного водного раствора и характеризовали 1 Н-ЯМР-спектром (2)3,55 (д, 4 Н), 4,46 (ш.с. 8 Н), 6,90 (д, 4 Н), 7,37 (т,2 Н). 13 С-ЯМР(1 Н)-спектром (2)57,80 (д), 63,74 (д), 127,02, 144,18, 152,96 и 31 1 Р( Н)-ЯМР-спектром (2)11,71 и иллюстрируют формулой Пример 18. Получение этилендиаминтетраметиленфосфоновой кислоты (ЕТМР) В охлажденный (0 С) раствор в ТГФ (20 мл) триэтилфосфита (23 г, 140 ммолей) и параформальдегида (4,2 г, 140 ммолей) при перемешивании добавляли этилендиамин (2 г, 33,3 ммоля). После окончания добавления раствор постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 12 часов. Раствор затем концентрировали в вакууме, получая тетраэтилфосфонатный эфир в виде вязкого масла. Тетраэтилфосфонатный эфир (2 г) нагревали до 100 С в течение 6 час в 12 М НС (50 мл). Раствор затем охлаждали в ледяной бане, получая ЕТМР в виде белого кристаллического твердого вещества. Другие примеры осуществления изобретения будут очевидны специалистам на основании этого описания или практического использования описанного изобретения. Предполагается, что описание изобретения и примеры должны рассматриваться только как примеры осуществления изобретения, причем действительный объем и сущность изобретения указываются следующей формулой. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соответствующих производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов, которые содержат, по меньшей мере, один вторичный или первичный атом азота,замещенный, по меньшей мере, одним фрагментом формулы-СН 2 РО 31,гдепредставляет собой водород или С 1-С 5-алкил,при условии, что каждыйпредставляет собой одну и ту же группу 1 представляет собой С 1-С 5-алкил, водород,или К, при условии, что еслии 1 являются С 1 С 5-алкилами, то они являются одинаковыми группами, взаимодействием соответствующего незаме 7 8472 щенного амина с триалкилфосфитом и параформальдегидом и образованием производных, замещенных, по меньшей мере, одним фрагментом формулы , гдеи 1 представляют собой одинаковые С 1-С 5-алкилы, отличающийся тем, что взаимодействие ведут при температуре ниже 40 С в течение 1 часа. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают продукт, содержащий фрагмент , где всеи 1 являются одинаковыми С 1-С 5-алкилами. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метилендибутилфосфонат получают реакцией циклена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метилендиэтилфосфонат получают реакцией циклен с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что ,бис(метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза 3,3(2,6)пидинофан получают реакцией 2,11-диаза 3,3(2,6)пидинофана с триметилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что ,бис(метилендиэтилфосфонат)-2,11-диаза 3,3(2,6)пидинофан получают реакцией 2,11-диаза 3,3(2,6)пидинофана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что -(2 пиридилметил--три (метилендиэтилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекан получают реакцией -(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 8. Способ по п. 2, отличающийся тем, что -(2 пиридилметил- -три(метилендипропилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекан получают реакцией -(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 9. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека-1(15),11,13 триен-3,6,9-метилендиэтилфосфонат получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека 1(15),11,13-триена с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 10. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-пропил)фосфонат получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека-1(15),11,13-триена с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 11. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-бутил)фосфонат получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека-1(15),11,13-триена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. 12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают продукт, содержащий фрагмент формулы ,8 где всеодинаковые и обозначают Н,или К и все 1 являются одинаковыми С 1-С 5-алкилами. 13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что тетракалиевую соль 1,4,7,10-тетраазациклододекан 1,4,7,10-тетраметиленбутилфосфоната получают реакцией циклена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 1,4,7,10 тетраазациклододекан-1,4,7,10-метилендибутилфосфоната с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в сорастворителе воде и диоксане для образования целевого продукта. 14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что,-бис(метилендиэтилфосфонат)-2,11 диаза 3,3(2,6)пидинофана с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта. 15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что трикалиевую соль 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилен(н-бутил) фосфоната получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека-1(15),11,13-триена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-бутил)фосфоната с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в сорастворителе воде и диоксане для образования целевого продукта. 16. Способ по п. 12, отличающийся тем, что трикалиевую соль 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилен(н-пропил) фосфоната получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека-1(15),11,13-триена с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-пропил) фосфоната с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта. 17. Способ по п. 12, отличающийся тем, что трикалиевую соль 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленэтилфосфоната получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека-1(15),11,13-триена с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 3,6,9,15-тетраазабицикло 9,3,1 пентадека 1(15),11,13-триен-3,6,9-метилендиэтилфосфоната с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта. 18. Способ по п. 12, отличающийся тем, что (2-пиридилметил)--три(метиленфосфоновой кислоты этиловый эфир)-1,4,7,10-тетраазацикло 8472 додекан получают реакцией -(2-пиридилметил)1,4,7,10-тетраазациклододекана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования (2-пиридилметил)--три(метилендиэтилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта. 19. Способ по п. 12, отличающийся тем, что (2-пиридилметил)--три(метиленфосфоновой кислоты пропиловый эфир)-1,4,7,10-тетраазациклододекан получают реакцией (2-пиридилметил)1,4,7,10-тетраазациклододекана с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования-(2-пиридилметил)--три(метилендипропилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта. 20. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают продукт, содержащий фрагмент формулы ,всеи 1 одинаковые и обозначают Н,или К. 21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что,-бис(метиленфосфоновая кислота)-2,11-диаза 3,3(2,6)пидинофан получают реакцией 2,11-диаза 3,3(2,6)пидинофана с триметилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования промежуточного продукта ,-бис(метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза 3,3(2,6)пидинофана, который подвергают кислотному гидролизу нагретой НС 1, и затем выделяют целевой продукт. 22. Способ по п. 1, отличающийся тем, что триалкилфосфит является трис(С 1-С 4-алкил)фосфитом. 23. Способ по п. 1, отличающийся тем, что водное основание, используемое в гидролизе, является гидроксидом щелочного металла. 24. Способ по п. 1, отличающийся тем, что группыи 1 в фрагменте формулыявляются С 3 С 5-алкилами и водный гидролиз ведут в присутствии органического, смешиваемого с водой сорастворителя. 25. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают азамакроциклический лиганд, в котороми 1 являются одинаковыми С 1-С 5-алкилами, и температуру в течение первого часа реакции поддерживают ниже 40 С. 26. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают азамакроциклический лиганд, в котороми 1 являются одинаковыми С 1-С 5-алкилами, и процесс ведут в присутствии неводной жидкости. 27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что жидкость является апротонным полярным растворителем или спиртом. 28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что растворитель является тетрагидрофураном. 29. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают ациклический амин, в котороми 1 являются одинаковыми С 1-С 5-алкилами, и температуру в течение первого часа реакции поддерживают ниже 40 С. 30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что триалкилфосфит и параформальдегид смешивают и сначала охлаждают и затем регулируемым образом добавляют ациклический амин и температуру реакции поддерживают при помощи ледяной бани. 31. Способ по п. 29, отличающийся тем, что ациклический амин является этилендиамином, диэтилентриамином или триэтилентетраамином. 32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что гидролиз основанием дает моноалкилфосфонаты. 33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что кислотный гидролиз дает соответствующие производные фосфоновых кислот, которые являются этилендиаминтетраметиленфосфоновой кислотой, диэтилентриаминпентаметиленфосфоновой кислотой или триэтилентетраамингексаметиленфосфоновой кислотой. 34. Способ по п. 1, отличающийся тем, что производные азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов представляются формулой А-(-СН 2 СН 2-)-,гдеявляется целым числом от 1 до 5 включительно,А может быть 0, 1 или 2 частями (группами) формулы , как заявлено в п.1, или водородом, может быть 0, 1 или 2 частями (группами) формулы , как заявлено в п.1, или водородом,при условии, что присутствует, по меньшей мере,одна из частей А илиформулы , как заявлено в п. 1, и А имогут соединяться с образованием циклического соединения.