Способ получения производных цефалоспорина или их сложных эфиров, простых эфиров или солей, или их гидратов, или гидратов их сложных эфиров, простых эфиров или солей .

Э Е сусной кислотой или ее реакционнотиф-воин е способным производным. Второй способ получения соединений О/ сна. ФООНУПН (Н) заключается а тон, что панагии шин а 7 (2 чалоидацетнл-й-тиазолил)-2 нетоксииминоцетамидо 13(эанещенный где Х имеет указанные значения отщепляемой группой метип 3 цеФалосд-В - атом хлора, брома или йода рин подвергают взаимодействию С свати карбоксигруппа может быть в защи- ветствупщим триазнниптиолом.7 ПЕННОН Биде. полученную смесь сини антиизомеотщелляот галогенацетилънуо амино-. ров соединений Формулы можно ЗЭЩИТНУЮ ГРУППУ И, в соответствую разделить на соответствующие сиии цен случае, если карбоксигруппа за- антиФормы например путем перекрисщнщена, отщеппяютакарбоксиэащитнуп таллизации или хроматографическими ГРУППУ ПУеН Обработки тиомочввиной методами при применении подходящего в водном или безводном растворИТее растворителя или смеси растворителей. в кислой, нейтральной или щелочной д с 0 едед Фдру (д) д среде н, в случае необходимости, це- также соответствующие легко гидролизулевой продукт в виде свободной кисло- енне сложные и простые эфиры и соли тыи/или в виде енола переводит в илигидратыэтикпродуктовоказысаот его сложный эфир, простой эфир или биологическое, в особенности бактеСОЛЬ. ИЛ В ЗГО Гиддд П ГдРд 7 вичидное действие.0 ни обладают широсложного эфира, простого эфира или ким спектрам действия против градсоли. г положительных и грамотрицательных Целевой продукт может быть в син микроорганизмов, включая образующие или антиформе или в виде смеси этих Ьлактаназн стафилококки и различные двух форм. образуощиеЬ-лактамаэы грамотрицаПредпочтительна синиэонернал ФоР Тедънде 5 гКТРИИ. НЭПРИНЕВ 959050 ма или смеси 9 которых преобладает топаз аегодбпоза, Наеторпгиъ 3 п 1 исинформа - епгае, Езслегтспа сЬЕ, еггаса Предпочительныи продуктом,-полУ тагсе 5 сеп 5 Ргосеиз-и кеЬзе 1 Ъа чаемым предлагаемым способом, явля ре 21 ез и могут найти применение для ется (68, 7 д 1-7-2-2 амино-д-тиазо- лечения и профилактики инфекционных лил)3-(2-метонсиимино)адетамидо 13 Згболгваний. для взрослого нсполь-2 Б-дигидро-б-оксиъгчтетил--оксо- зуот суточную дозу приблизительно астрназин 3 ил)тио-метип-В-оксо- от 0 г до 2 г. Особенно предпочи 5-тиа-1-ааабицикпо(д 20)окт-2 ен 2- таотпарентеральное введение соедикаобоновая кислота, а также ее соли нений. или гидрата этого соединения или ее для доказательства антимикробного солей. . действия упомянутых продуктов испыПод простым и сложными эфирами под- тнваот следующие соединения. разуневавтсл легко гйдролизуемые Продукт А (БЕ, 78)-7-2-(2-амино эфиры. Й-тиазо ил-2-(2-метоксиимино)ацетанмПростые эфиры соединений Формула д 03- 2.5-дигндро-Б-окси-2-метил получают, когда Х означает 2,5 5-оксо-ас-трнааин-Зонд)тио -метил 8 дигидрО-6 окси-2-метил-5-ОКБОас оксо-5 иа-азабицИкл 0(д 030 КТ 3-триазин-3 илгруппу ен-2 карбоновая кислота. Гидратация свободныхкислот и/или ПРОДУКТ 53 5. 7)72 -(2 енолов формулы ( а также их эФи- хпорацетамидо)-тиазолил 2-(1 ров или солей может происходить во МеТ 0 кснНнино)ацетамид 03- 25-дИвремя осуществления способа или при гидро-6-окси-2 метил-Бсоксо-ас-три- хранении безводного гигроскопично- аэин-3 НЛ)Ти 01 нетил 8-оксо-5 тиа-1 го продукта, . ааабицикло(д 20)оит-2-ен-2-карбоноИсходное соединение Формулы (3 Ван кислота. можно получить путем Н-ацилировании Активность Нтчкго минимальная соответствующего 3-триазинилтиометил- тормовящан концентрация мг/мл. 7-аминоцсфалоспорина 2-(2-галоидоцет- Результаты испытаний приведенычцо чч ад цн наГруппы, в каждой из котопык имеется пять мышей, заракаот водной суспензией Е 5 сЬег 1 сЬа со, которую вводят внутриброшинно. Три раза,т.е. через 1 ч, 2,5 ч и дч после заражения вводят подкожно испытуемое вещество в физиологическом раст 2470 8воре поваренной соли. На четвертый день определяют число кивотнык, ос- тавшикся в живых. Применяет различННЗ дозировки и путем интерполяции Определяют ту дозу, при которой ос.таотся в живых 502 подопытных животных (Зд, иг/кг). Результаты приведены в табл. 2.Продукты могут найти применение в качестве лекарственных средств,например в виде фармацевтических пре ПЗОЭТ 0 В КОТОРЫЕ СОДЕВЖЗТ ЭТИ ПРОдукты или их соли в снеси с подходищим для энтерального или парентерального введения фармацевтическим органическим или неорганическим инертным наполнителем таким, как например вода, желатина, аравиисая камедь,лактозе, крахмал, стеарат магния,тальк, растительные масла, полиалкипенгликоли, вазелин и т.п. Фармацевтические препараты могут быть В твердом виде, например в виде таблеток, драже, суппоаиториев, капсул или в жидком виде, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. В соответствующем случае они являются сте рилизованными и/или содержат вспомо ГЗТЕЛЬННЕ ВЕЩЗСТВЭ, НЗПВНМЕВ консер ванты, стабилизаторы, смачиватели-осмотического давления, анестезирую щие средства или Буферы.Однако они могут содержать еще и другие терапевтические ценные вещества. Соединения Формулы (11 или их соли или Гидраты применяют преимущественно для парентерального введения. Для этого их приготовляют преимущественно в виде пиофилизатов или сухого порошка для разбавленияобычными агентаминапример водой или изотоническим раствором поваренной соли. Легко гидрлизуемые спокные и простые эфиры соединений Формулы (1) и их.соли или гидраты можно применять и для энтерального введения. И П р и м е р 1. Получение динатрит евой соли (ЕЕ, 7 К)-7-2-2-амино-тиаэоли 3-2-(2-иетоксиининотацетанидо-3- Н 25-дигидро-6-окси-2-метил 5-оксо-ас-триазин 3-ил)тио-иетил-Воксо-5 тиа-1-азабицикло(д,2 П)окт-2 ем-2-карбоновой кислоты. 15.3 Г (58, 7 д 3-72-2-(2-хлорацетамидо)-д-тиазолилТ-2-(2-метоксииминот ацетамидо -3- 1 (2 Б-дигидро-Б-окси 2-иетил-5-оксо-ас-триаэин-3-илтирметилВ-оксо-5-тив-1-азабицнкло(Фракция , см. ниже) суспендируот вместе с 5 г тиомочевнны в 150 мл воды. При пропускании азота и перемешивании доводят рН насыщенным раствором бикарбоната натрия до 6,8-7,8,причем образуется оранжевый раствор. При помощи автотнтратора и при прибавлении раствора бикарбоната натрия выдерживают рН реакционного раствора в течение 6 ч постоянно при 6,8. затем прибавляют еще 2,5 г тионочевн ны и раствор перенешинапт еще 3 ч,причем рН выдерживапт прибавлениемнасыценного раствора 6 икарбоната натрия при 6,8. Затем красный раствор помещают на ночь в холодильник,где он становится более темным, рн этого раствора доводят прибавлением 001-ной муравьиной кислоты до 2,02,5, причем выделяется вещество. Это вещество отсасывают на нутче и промывают 00 мл 102-ной муравьиной кислоты. Неточный раствор выбрасывают. Коричневый остаток на путче сусленднруют в 200 мл воды и рН доводят тризтиламинон до 7, причем образуется коричневый раствор. Этот раствор перемешивают в течение 30 мин с 2 г активного угля. отфильтровывапт от угля и дн все еще коричневого Фильтрата доводят 1002-ной.нуравьнной кислотой при хорошем перевешивании доЗ. выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче, промовапт 50 ил 102 ной иуравьиной кислоты и выбрасывают, рн тенно-желтого фильтрата доводят 1002-ной муравьиной кислотой до 2-2,5, причем выделяется вещество. Это вещество отсасывают на нутче,промывают ледяной водой и высушива от. Полученнуо цефалоспориновуо кис лоту суспендирущт в цепях переводав дннатрневуо соль в смеси до ил ацетона и до ил води и прибавляют 20 нп 2 н. раствора натриевой соли 2-этипкапроновой кислоты в уксуснон эфире. К образовавшемуся при ЭТОМ оранжевому раствору прибавляют 50 пл ацетона, причем выделяется коричневая смола, которую отдепяот путем Фильтрации. Целтый фильтрат перенешивают в течение 30 мин, причем кристаллизуется динатриевая соль.К снеси прибавляют по порципн 50 мл ацетона и помещают ее на ночь в холодильник. ристаллизат отсасывают на иутче, промывают по очереди смесью ацетона и воды (8515), чистым ацетоном и ннзкокипяцим петропейннн эфиром и высушивают всю ночь в вакууме при 0 С. Получают 3.5 г (212) пред лагаеного вещества ввиде бежевых кристаллов, содертцав ихноль вещества. 3.5 поп нд 0.ьД-1 дд (с 0.5 в воде). Спектр ЯМР и никроанапив соответствуют заданной структуре.используемую в ка естве исходного поодукта (ан, 7 п)-7- 2-р-(2-длордЧ 37 дд 0)д-тиазопил-2-(2-нетоксиаМИН 0)аце 1 амндо-3-(2,5-дигидро-6 окси-2-нетил-5-оксо-ас-трнааин-3-ил) еТЛ 33-оксО-5-тиа-14 азабицикп 0(д,20)окт 2-ен-2-карбоновую кислоТУ Получают следующим образом.32-2 д г 2-(2-длорачетанидотиазоят д-ил)-2-(2-нетоксианино)-уксусной КМСПОТН суспендируот в 2 д 8 ил хлористого иетилена. К этой суспензии при 5 дВПППТ 13,39 мл триэтиланина причен образуется светло-коричневый раствоо. Этот раствор охлаждают до О-5 С Пйибавляот 16,72 г Фосфорпентахлорнда и перемешивают 5 мин при 0-5 С и 20 мин без охлаждении. Желтый Рйствор выпаривают в вакууме при 35 С. Остаток после выпаривания встряхивает два раза н-гептаноц н последний декантируют. смолистый остаток обрвбатнвают 2 Ч 0 мл тетрагидроФурана и нерастворенный гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают. дептый Фильтрат содержит длорангидрид кислоты. 722, г (Ев)7-анино 3-дезацетоксн 3 К 25 дигидро-6-окси-2-иетип-5 око-ас-триазин-3-ил)-тиоиетип цефалоспорановой кислоты суспеидируот в смеси 300 мл воды и 150 мл тетратт гидроФурана. К суспензии прибавляют по каплям при хорошем пропускании азота при помощи аатотитратора 2 н.раствор едкого натра до тех пор,пока не образуется коричнево-красный раствор с рн 8. Этот раствор охлаждают до 05 С и прибавляют по каплям в течение 15 мин полученный выше раствор хлорангиддйда кислоты в тетрагидрофуране. Затен перемешивают 2,5 ч при 25 С. рН ацилирупщей СМЕСИ выдермиваютприбавлениен 2 н.РдСТВ 0 Ва едкого натра постоянно при 8. ПРЗКТИ чески черный раствор освобожда 0 Т П вакууме при й 0 С от тетрагидР 0 ФУПаНаЗатеи прибавляют 100 мл 2 н.сеРН 0 Й кислоты. выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче промываот водой