Способ получения производных 1, 2, 5, 6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима или их гидрохлоридов

1,42 г гидрохлорида -метипгидроксипамина прибавляют к раствору, содержащему 274 г гидрохлорида 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида в 10 смз воды и перечешивают 2 ч при комнатной температуре. Выпаривают растворитель, остаток добавляют в ацетон, отфильтровылают, продукт кристаллизуют из этанола. Получают 1,75 г кристаллизованного продукта, т.пл. 228 С (ра 3 л.)-0-ацетилоксим. , 2 г 1-метил-1,2,5,6-тетрагнцропириднн-3-карбоксальдегидоксима растворяютв 20 смдтетрагидрофурана. Прибавляют 1,44 г триэтиламнна и 1,12 г ацетилхлорида и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную среду промывают водой, а затем водным раствором бикарбоната натрия отделяют органический слой, сушат его и удаляют растворитель. Остаток перегоняют под давлением в 0,05 мм рт.ст. н выделяют фракцию, ткип. которой находится между 170 и 175 С. Получают 2,1 г целевого продукта.К раствору этилата натрия (полученному исходя из 0,66 г натрия в 40 смд этанола )прибавляют 2 г 1 метил 1,2,5,бтетрагидропириднн 3-карбоксальцегидоксима и 2,06 г гидрохлорида хлорида бетадиметиламиноэтила. Нагревают 2 ч при температуре кипения, охлаждают и удаляют растворитель. Остаток добавляют в 2 н. растВОР ЕДКОГО натра Н ЭКСТРЗГИРУЮТ ЭТИ ловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Остаток перегоняют под Давлением 0,02 мм рт.ст. И выделяют фракцию, т.кипД которой 100 105 С. Получают 2,3 г целевого ПВО ЦУКТП.1,74 г триэтиламина и 1,05 г 1-бромпропана прибавляют к раствору,содержащему 1,5 г гидрохлорида 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима в 15 см диметилформамида. Реакционную среду нагревают при 70 С в течение 2 ч, охлаждают, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой отделяют, сушат и отгоняют растворитель.0 статок хроматографируют на двуокиси кремния (элюант ацетон этиловый эфир уксусной кислоты 1-1). После удаления растворителя получают масло, которое обрабатывают газообразной соляной кислотой в этиловом эфире. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают в этаноле и полу-. чают 0,9 г целевого продукта. Т.пл. 220 С (равл.)ы .1,26 г триэтиламниа и 0,85 г 1-бромбутана прибавляют к смеси, состоящей из 1,1 г гидрохлорида 1,25 6-тетрагндропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима в 15 см диметилформамнда.-Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный раствор кароонатакалия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический слой, сушат его н выпаривают растворитель. Остаток хроматограируют на двуокиси кремния,аэлюируя-смесью хлороформ-этанол 73. После удаления растворителя остаток обрабатывают газообразной соляной кислотой в этиловом эфире, фильтруют н перекристаллиэовыпают гидрохлорид в смеси этанолэтилоиый эфир. Получают 0,85 г целевого продукта. Т.пл. 186 С (разл.).1,38 г триэтиламина и 0,825 г аллилбромида прибавляют к раствору,содержащему 1,2 г гидрохлорида, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима в 15 смд диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный раствор карбоната калия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.0 рганический слой отделяютсушат и отгоняют растворнтель. Остаток растворяют в этиловом эфире, фильтруют и превращают в соль при помощи газообразной соляной кис-. лоты. полученный гидрохлорид перекристаллизовывают в этаноле и получают 1,2 г целевого продукта. Т.пл. 22 ОС (разл.). .1,72 г триэтиламина и 1,28 г 1-бромпентана прибавляют к смеси, содержащей 1,5 г гидрохлорида 1,2,5,6 тетрагидропиридшн 3-карбоксальдегид-0-метилоксима в 20 смд диметилформамида. Перемеивают 3 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха,остаток добавляют в воду и экстрагируют этиловымэфиром уксусной кислоты. Отделяют органнческийслой, сушат его и удаляют растворитель. Остаток добавляют в эфир, превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты, фильтруют и перекристаллизовывают полученный гидрохлорид в смеси метанол-эфир. Получают 1,1 г нелевого продукта. Т.пл. 185 С (разл.). Вычислено, 2 С 58 аон 9,39 Ы 11,35. . С,НЫ,0,НС 1 190,681.0,9 г хлорметилциклопропана прибавляют к 2,8 г 125,6-тетрагидро-3-карбоксальдегид-О-метилоксима и нагревают 3 ч при 80 С, а затем прибавляют 0,45 г хлорметициклопропаиа и выдерживают 6 ч при 80 С. Охлаждают, разбавляют в безводном этиловом эфире, фильтруют и хроматографируют фильтрат на двуокиси кремния, элюируя этиловым эфиром уксусной кислоты. После удаления растворителя получают 3,4 г масла, которое перегоняют при 3 ОС под 0, мм рт,ст. Подкисляют газообразной соляной кислотой в безводном этиловом эфире и кристаллизуют в смеси этанолэтиловый эфир. Т.пл. 233 С (раэл.).Раствор 13,2 г-1-бензил-.25 я 5 тетрагидропириднн 3 карбоксальдегид 0 метилокснма в 20 см 3 безводного 1,2-дихлорэтана охлаждают до 0 С,прибавляют ,7 г альфа-хлорэтилового эфира хлоругольной кислоты и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлаждают и отфильтровывают нерастворимое вещество. Фильтрат упаривают досуха, остаток добавляют в безводный эфир, разбавляют и фильтруют.Упаривают фильтрат и получают 19,8 г продукта, который сразу употребляют для следующей реакции.19 г полученного выше продукта растворяют в 100 см 3 безводного метанола и нагревают при 50 С в течение 1 ч Выпаривают досуха растворитель, остаток добавляют в безводный этиловый эфир, перемешивают, фильтруют и получают 8,4 г целевого Продуктгной кислоты. По истечении 30 мни ре.5 КЦии отфипьтровнвают образоваввий ся хлорид триэтиламииа, нпарнвают бензол, перегоняют при 130 С под1 мм рт.стЦиполучают 6 маслянистого продукта. Гидрохлорид получают при помощи газообразной соляной кислоты в безводном этиловом эфире и перекристаллизации в смеси этанолбеэводный эфир. Т.пл. 182 С (раэл.).3 г гидрохлорида РОД-диметилэтоксикарбонилметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридии-3-карбокеалЪдегид-О-метилоксимарастворяют в 30 см безвод иого толуола, прибавляют 2,27 г паратолуопсульфокислоты и иагреваютпрИ температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Внлариддют досуха, остаток добавляют в ,2-дихлорэтан, превращают в соль при помощи гаэообраэной соляной кислоты и осаждают безводим этиловым зфирбмо Фильтруют и перекристаллизовыввют в этаноле для получения Ь,В г Цепа вого продукта. Т.пл. 213 С (разд-)одействуют, как в примере 13, в диметилформамиде с бромидом кротила перемешивая 1 ч при комнатной температуре. Сухой остаток добавляют в воду в малом количестве и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученный гидрохлорид плавится при 215 С (разл.).-3-карбоксальдегид-0-метилоксима с 1,41 г 2 бромпропана нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Пощелачивают 102-ним водим раствором карбоната калия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем выпаривают досуха. Хроматографируют на двуокиси кремния, злюируют смесью метанолхлороформ (28). Получают 1,2 г масла, которое перегоняют при 1 ОС при 0,08 мм рт.ст. Подкисляют газообразной соляной кислотой в эфире, После перекристаллизации в изопропиловом спирте - этиловом эфире гидрохлорид плавится при 210 Сдействуют, как в примере 15, употребляя бромид пропииила и получают целевой гидрохлорид. Т.пл. 229 СК раствору 0,5 г натрия в 20 см безводного этанола прибавляют 2,7 г М-метил-1,2,5,6-тетрагидропирндин-3 альдоксима, затем медленно 1,67 см бромида аллила. нагревают при тепературе кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, выливают в 60 см воды, экстрагируют хлористым метилеиом и органический слой промывают соленой водой, сушат и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты - метанол 95-5. Получают 1 г масла, которое перегоняют при 125-130 С при 5 мм рт.ст. Это масло растворяют в безводном эфире, превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают в смеси метанолэтиловый эфир. Т.пл. 168-169 С(разп.).