Нитроглицериновый пластырь и способ его приготовления

Предлагаемое изобретение касается кожного пластыря для трансдермальной подачи нитроглицерина. Кожный пластырь состоит из основы и содержащей нитроглицерин клейкой массы на основе сшитого акрилат-сополимера. Пластырь имеет также защитную оболочку, которая удаляется перед использованием пластыря, т.е. перед наложением на кожу.Известно много видов кожного пластыря для трансдермальной подачи нитроглице-рина. В качестве примеров можно привести многослойные пластыри,описанные в ВЕ 2135533 и ПЕ 3315272, регулирующие подачу активного вещества. Нитроглицерин высвобождается различными способами как из однослойного резервуара с помощью управляющей мембраны (ПЕ 2135533), так и при помощи особого строения многослойного резервуара (ВЕ 3315272). Поскольку многослойные кожные пластыри довольно дорогостоящи в производстве, в последнее время были созданы пластыри, состоящие из одного слоя, не считая основы. Для удовлетворительного впитывания нитроглицерина и удовлетворительной подачи нитроглицерина к коже были изобретены различные самоклеющиеся клейкие массы с разнообразными характеристиками способ-ности впитывания и выделения активного вещества и способности контактирования с кожей. В качестве таких примеров можно назвать СЭВ-А 2095108, ВЕ-ОБ 3231400, СВ-А 2086224, ЕР-А 0062682, ЕР 85903926.5, ЕР 86902978.5,ЕР 0285 550, ЕР 0272562, ИЗ 4608249 и ВЕ-РЗ 3200369. В зависимости от используемых материалов и степени соединения пластыри имеют различную сте-пень впитывания и выделения нитро-глицерина и различную степень контактирования с кожей. Значительную роль при этом играет также восприимчивость кожи к пластырю. Многие виды пластырей содержат дополнительные вещества для повышения трансэпидермальной подачи активных веществ (так называемые ускорители всасывания).В Европейской заявке на патент (ЕР-А-0062682,кл. А 61 К 9/70, 1982) описана клейкая композиция, содержащая(А) сополимер, полученный при помощи сополимеризации (а) около 60-98 мас. частей додецилметакрилата, (б) около 40-2 мас. частей функционального мономера и (в) около 0-40 мас. частей по крайней мере одного ненасыщенного мономера с короткой цепью, выбранного из следующей группы винилаце-тат, алкилакрилаты, в которых алкил-группа содержит 1-8 углеродных атомов, и алкилметакрилаты,в которых алкил-группа содержит 1 -8 углеродных атомов,и (В) нитроглицерин. Раствор клейкой композиции наносят на защитную пленку пластыря слоем требуемой толщины, растворитель удаляют путем нагревания клейкой композиции, содержащей нитроглицерин, что ведет к сшиванию клейкого материала. Затем наносят основу и разрезают или штампуют пластырь на отрезки желаемого размера.Задачей данного изобретения является создание кожного пластыря для трансдермальной подачинитроглицерина. При этом пластырь отличается использованием клейкой массы, которая обеспечивает не только максимально высокую степень всасывания,но также и высокую степень выделения нитроглицерина,так, что для подачи ежедневной дозы нитроглицерина площадь пластыря может быть весьма незначительной,и тем самым уменьшается стоимость пластыря. Одновременно использование специальной клейкой массы упрощает процесс приготовления пластыря,удешевляет его, а также экономит применяемые ускорители всасывания. Такое упрощение фармацевтической композиции также уменьшает риск раздражения кожи и/или неконтролируемое изменение концентрации нитроглицерина в клейкой массе, что может повлечь за собой проникновение ускорителей всасывания из клейкой массы в кожу.Предлагаемый кожный пластырь для трансдермальной подачи нитроглицерина, состоящий из основы,нитроглицерин-содержащей клейкой массы на основе сшитого акрилат-винилацетат-сополимера и обычной,удаляемой защитной пленки, отличается тем, что содержащая нитроглицерин клейкая масса сохраняется вследствие того, что на первом этапе при-готовления смесь 21-40 мас. винилацетата, 55-70 мас. СМалкилового эфира акриловой кислоты и 3-10 мас. СЫ- 4-гидроксиалкилового эфира акриловой кислоты,при 100 мас. мономеров в смеси, подвергается реакции радикальной полимеризации в органических растворителях. На втором этапе, в смесь добавляется (а) обычное средство,образующее поперечные связи(б) нитроглицерин в необходимом для Данного использования пластыря количестве. И, наконец, на третьем этапе, полученная смесь, т.е. акрилатвинилацетат-сополимер, при дополни-тельном нагревании и удалении примененных органических растворителей или, соответственно, смеси растворителей, сшивается и содержащийся в растворе нитроглицерин внедряется в клейкую массу. Акрилатвинилацетат-сополимер имеет относительную вязкость 3,0-4,2.Кроме винилацетата, смесь мономеров содержит преимущественно 2-этил-гексилакрилат и гидроксиэтилакрилат. Предпочтение отдается проведению последующего сшивания акрилатвинилацетат-сополимера со сложным эфиром титановой кислоты, состоящего из полибутилтитаната и/или ацетилацетоната титана, обычно в количестве от 0,3 до 3 мас. (мас. берутся в их отношении к массе продуктаполимеризации).Способ получения предлагаемого пластыря отличается тем, что раствор смеси, содержащей нитроглицерин в необходимом для использования количестве, обычное связующее средство или смесь обычных связующих средств и сополимер, полученный в ходе реакции радикальной полимеризации смеси мономеров, содержащей 21-40 мас. винилацетата, 5 5 70 мас. СМ-алкилового эфира акриловой кислоты и 3- 10 мас. СЫ-гидроксиалкилового эфира акриловойкислоты, наносится на защитную пленку пластыря слоем желаемой толщины, растворитель или смесь растворителей удаляется при нагревании. Таким образом осуществляется дополнительное сшивание акрилат-винилацетат-сополимера.Предлагаемый способ отличается тем, что растворяют акрилат-винилацетат-сополимер, нитроглицерин и связующее в растворителе, который содержит 21-40 мас. этанола или в этанол-метаноловой смеси с долей твердых частиц, составляющей 40-60 мас. смеси из акрилат-винилацетат-сополимера, связующего и нитроглицерина.Способ получения кожного пластыря для трансдермального применения нитроглицерина согласно предлагаемому изобретению. Приводимые величины соотносимы с общей площадью пластыря в 100 м 2.К 16,00 кг 40-го раствора (г/г) акрилатвинилацетат-сополимера при интенсивном помешивании медленно добавляют 4,00 кг нитроглицерина в форме масляного раствора. Затем проводят гомогенизацию смеси путем тщательного перемешивания. В результате, получают 20-й (г/г) раствор нитроглицерина в клейкой массе.Общее количество компонентов 1 12 г винилацетата,270 г 2-этил-гексилакрилата, 20 г гидроксилэтилакрилата, 1 ,4 г азодиизобутиронитрила И 407 г этилацетата. Сначала к 1 15 г этилацетата добавили 1 12 г винилацетата, 39 г 2 этил-гексилакрилата, 3 г гидроксиэтилакрилата и 0,5 г азодиизо-бутиронитрила и смесь нагрели до рефлюкса. Остатки составных частей добавили в течение 4 часов при постоянном рефлюксе. После окончания процесса полимеризации смесь охлаждается до комнат-ной температуры. Полученный полимерный клейкий раствор имеет вязкость от 5 3 00 мПадс при температуре 25 С (измерение проведено с помощью вискозиметра Брукфилда) с долей твердых частиц 47,9. Относительная вязкость при этом составляет 3,1.К полученному раствору добавляют 1,35 г ацетилацетоната титана и достаточное количество этанола или смеси этанол-этилацетат для того, чтобы довести содержание твердых частиц в продукте до 40.Названный выше 20 (г/г) клейкий раствор нитроглицерина наносится на силиконовую полиэфирную фольгу толщиной 100 )ьм таким образом,чтобы после удаления растворителя образовалась пленка с удельной массой на поверхность 92 г/м 2. Эта пленка покрывается полиэфирной фольгой толщиной 1 9 цм и прищтамповывается к пластырю с контактной поверхностью в 16 см 2(фиг. 1 и 2). Полученный таким способом пластырь имеет вес 420 мг и содержит 55 мг нитроглицерина.Для проверки смягчающих свойств активного вещества на кожной препарации бесшерстных мышей укрепили т ийгго пластырь с отштампованнойповерхностью в 3,14 см 2 в модифицированной диффузионной ячейке Франца (срСЫеп, Уйе У., 1311135 оГ То 1 ау,М 9 11 (1987), 625-646).Затем ячейку наполнили 18 мл изотонического фосфатного буферного раствора(32 0,5 С) без доступа воздуха и установили постоянную температуру 32 0,5 С. Через 2, 4, 6 и 24 часа выделяющаяся среда заменялась свежим термостати-рованным (32 0,5 С) раствором. Полученный раствор подвергался НРЬС(Р 11 агп 1.В 1 о 1 . 4, 32(1981 насодержание нитроглицерина. Измерения, проведенные по описанной выше методике,для пластыря площадью 16 см 2 отражены в виде графика,приведенного на фиг. 3.В вышеназванный 20 (г/г) клейкий раствор нитроглицерина добавляют дополнительно 0,8 (г/г) ацетилацетоната титана (производитель Вунаш 1 тНоЬе 1 Ыеейан В. / 75-нь 1 й (г/ г) раствор в изопропа-ноле) с относительным 40 (г/г) содержанием твердых частиц полиакрилатный клейкий раствор с добавлением нитроглицерина И смесь гомогенизируют. Полученный раствор наносится на силиконовую полиэфирную фольгу толщиной 100 цм таким образом, чтобы после удаления растворителя образовалась пленка с удельной массой на поверхность 93 г/м 2. Эту пленку покрывают полиэфирной фольгой толщиной 19 дм и приштамповывают к пластырю с контактной поверхностью 16 см 2 (фиг. 1 И 2). Полученный таким образом кожный пластырь имеет вес 420 мг и содержит 5 5 мг нитроглицерина.Выделение активного вещества проверялось т уто по методике, описанной в примере 1. График приведен на фиг. 3.Среднее содержание нитроглицерина ( составляло (п 3)через 24 часа Пример 3. Вышеназванный 20 (г/г) клейкий раствор нитроглицерина наносят на силиконовую полиэфирную фольгу толщиной 100 дм таким образом, чтобы после удаления растворителя образовалась пленкас удельной массой на поверхность 64 г/м 2. Эта пленка покрывается полиэфирной фольгой толщиной 19 цм и прищтамповывается к пластырю с контактной поверхностью 16 см 2 (фиг. 1 и 2). Полученный таким способом кожный пластырь имеет вес 360 мг и содержит 40 мг нитроглицерина. Выделение активного вещества проверялось п УГГО по методике, описанной в примере 1. График приведенна фиг. 3. Среднее содержание нитроглицерина ( составляло (11 3)1. Кожный пластырь для трансдермальной подачи нитроглицерина, состоящий из основы И содержащей нитроглицерин клейкой массы на основе акрилатвинилацетат-сополимера, а также удаляемой перед употреблением обычной защитной пленки, о т л и ч аю щ и й ся тем, что содержащая нитроглицерин клейкая масса представляет собой композицию сополимера,являющегося продуктом реакции радикальной полимеризации в органическом растворителе смеси 21-40 мас. винилацетата, 55-70 мас. СМ-алкилового эфира акриловой кислоты и 3 - 10 мас. СЫ-гидроксиалкилового эфира акриловой кислоты относительно 100 мас. используемой мономерной смеси, связующего средства, образующего поперечные связи в органическом растворителе и нитроглице-рина в необходимом для использования пластыря количестве,подвергнутую тепловой обработке для образования поперечных связей и удаления растворителя или смеси растворителей.2. Кожный пластырь согласно п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что С 24-гидроксиалки-ловый эфир акриловой кислоты является гидроксиэтилакрилатом.3. Кожный пластырь согласно п. п. 1 и 2, о т л и ч а ющ и й с я тем, что СН-алкиловый эфир акриловой кислоты наряду с 2-гидроксиэтилакрилатом является этилакрилатом.4. Кожный пластырь согласно п. п. 1-3, о тл и ч а ю щи й с я тем, что в качестве связующего средства применяют эфир титановой кислоты или смесь эфиров5. Кожный пластырь согласно п. 4, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что для образования поперечных связей используется 0,3-3 мас. эфира титановой кислоты или смеси сложных эфиров титановой кислоты, при этом массовые проценты соотносятся с массой полученного в ходе реакции радикальной полимеризации сополимера, содержащего соответствующее связующее средство.6. Кожный пластырь согласно п. п. 4 и 5, о т л и ч а ющ и й с я тем, что связующим средством является ацетилацетонат титана и/или полибутилтитанат.7. Способ получения пластыря согласно п. п. 1-6, при котором раствор клейкой массы, содержащей нитроглицерин, наносят на защитную пленку пластыря слоем желаемой толщины, затем растворитель или смесь растворителей удаляют посредством нагревания, после этого наносят основу и пластырь разрезают и/ или щтампуют на отрезки желаемого размера, о т л и ч а ющ и й с я тем, что на защитную пленку пластыря наносят клейкую массу, представляющую собой композицию сополимера, являющегося продуктом реакции радиальной полимеризации в органическом растворителе смеси 21-40 мас. винилацетата, 55-70 мас. СМ-алкилового эфира акриловой кислоты и 3-10 мас . СЫ-гидроксиалкилового эфира акриловой кислоты относительно 100 мас. используемой мономерной смеси, связующего средства, образующего поперечные связи в органическом растворителе и нитроглицерина в необходимом для использования пластыря количестве.8. Способ согласно п. 7, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что акрилат-винилацетат-сополимер, нитроглицерин и связующее средство совместно растворяют в смеси растворителей, содержащей 20-40 мас. этанола или в смеси этанол-метанол, при этом доля твердых частиц,состоящих из акрилат-винилацетат-сополимера, связующего средства и нитроглицерина,составляет 40-60 мас ..ТР основа щттжжпптт КР клейкая пленка