Композиционный гель полиакриловой кислоты и бентонитовой глины медицинского назначения

(2006.01), 08 3/34 (2006.01), 08 7/26 (2006.01), 01 20/12 (2006.01),01 20/26 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ носителей с контролируемым выделением иммобилизованных на них лекарственных препаратов. Синтез композиционных гелей полиакриловой кислоты (ПАК) и бентонитовой глины (БГ) Манракского месторождения осуществляли посредством радикальной интеркалятивной полимеризациейв условиях вещественного инициирования и максимальном времени интеркаляции (24 часа). Полученный композиционный гель ПАК-БГ(102) с максимальной интеркаляцией представляет собой розовый, однородный, нерастворимый,набухающий в воде композиционный гель с гладкой поверхностью и высоким выходом. Значение выхода гель-фракции 99.81, степени сшивки 1.6,плотности 1.36, сорбции ЛВ А 56 , десорбции ЛВ 15. Результаты исследования композиционных гелей ПАК-БГ показывают возможность использовать полученные гели в качестве пролонгационных носителей лекарственных веществ с контролируемым выделением активного начала. Кроме того, композиционный гель ПАК-БГ является технологически доступным и дешевым материалом.(72) Кайралапова Гульфайруз Жумабаевна Абилов Жарылкасын Абдуахитович Бейсебеков Марат Киянович Жумагалиева Шынар Нурлановна(73) Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Казахский национальный университет им. аль-Фараби Министерства образования и науки Республики Казахстан(54) КОМПОЗИЦИОННЫЙ ГЕЛЬ ПОЛИАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И БЕНТОНИТОВОЙ ГЛИНЫ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ(57) Изобретение относится к области химии композиционных материалов, в частности, созданию полимер-глинистых систем медицинского назначения с сорбционными свойствами и пролонгированным действием. Предлагаемый композиционный гель может быть использован в области медицины в качестве 22279 Изобретение относится к области химии композиционных материалов, в частности, созданию полимер-глинистых систем медицинского назначения с сорбционными свойствами и пролонгированным действием. Предлагаемый композиционный гель может быть использован в области медицины в качестве носителей с контролируемым выделением иммобилизованных на них лекарственных препаратов. Известны композиционные гели на основе бентонитовой глины и полисахаридов в массовых соотношениях полисахарид-глина 11 мас. ,предлагаемые в качестве носителя лекарственных препаратов (Кудайбергенова Б.М., Жумагалиева Ш.Н., Бейсебеков М.К., Абилов Ж.А., Чаудхари М.И. Композиционные носители на основе бентонитовой глины и полисахаридов // Журнал прикладной химии. -2008.-Т.81, вып.6.-с.-10051008). Композиционные гели на основе бентонитовой глины и природных полимеров агарагара и -КМЦ были получены физическим смешиванием компонентов. Степень высвобождения лекарственного препарата из глинистых композиционных гелей составляет 40-90 , что говорит о слабом пролонгационном эффекте гелей. Однако значительными недостатками данных физически сшитых композиционных гелей являются неустойчивость и способность к быстрой порче и разложению. Известны композитные гидрогели на основе глины и -изопропилакриламида (., .// . . . - 2003. -89. .3652.). Степень набухания и высвобождение препарата в зависимости от изменения композиционного состава находятся в пределах 3045 г/г. Недостатком этих композиционных гелей является дополнительная модификация глины различными дорогостоящими органическими соединениями, в частности солями четвертичного аммония и полиэтилен гликолем. Наиболее близким к заявленному изобретению является композиционный гель на основе сополимера акриловой кислоты и метилового эфира полиэтиленгликольакрилата и бентонита,предлагаемого в качестве носителя (- ,--///., 2004. -91. -. 2934-2941). В качестве исходных материалов для синтеза композиционного геля использовали- ионогенный мономер акриловая кислота (АК) фирмы. (, Китай).- метиловый эфир полиэтиленгликольакрилата фирмы(США) Композиционные гели были получены посредством фотополимеризации раствора смеси полимеров с частицами бентонита в специальных кюветах с помощью УФ-инициирования при мощности света 450 мВт/м 2. Для получения композиционного геля использовали массовое соотношение сополимер-глина 101, 103, 105 мас. ,где состав сополимера акриловой кислоты и метилового эфира полиэтиленгликольакрилата составляет 11 мас. , количество фотоинициатора 2 гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-она 4 мас. . Озвучивание образцов проводили с помощьюс серебреной лампой (200 ЕС, -,365 ) в течение 4 часов. Затем образцы подвергались термической сушке при 80 С в течение 2 часов. Дополнительно определили чистоту полученных гелей. В работе представлены результаты равновесного набухания гидрогелей в воде и физиологическом растворе в зависимости от содержания бентонитовой глины в составе композиции,значения модуля упругости и кинетики высвобождения лекарственного препарата из полимер-глинистого гидрогеля. Степень набухания известных композиционных гелей находится в пределах 30-40 г/г в воде и 20-30 г/г в физиологическом растворе. Выход лекарственного препарата составляет 30-50 в зависимости от содержания бентонита. Недостатком известных композиционных гелей являются специфичность,сложность и многочисленность технологических операций при синтезе гелей,связанных с процессом фотополимеризации, в результате которой возможно протекание побочных реакций(например,этерификации и переэтерификации), не желаемых при получении сополимеров определенного состава. Еще одним значительным недостатком гелей является их низкая степень набухания и наличие слабого пролонгационного эффекта, связанного с быстрым высвобождением препарата из композиционной полимерной матрицы. Задача изобретения состоит в создании полимерглинистого композиционного геля с сорбционнодесорбционными характеристиками и пролонгационной способностью на основе различных по природе, легко доступных материалов, расширение круга используемых полимерных носителей медицинского назначения. Поставленная задача достигается предлагаемым композиционным гелем полиакриловой кислоты и бентонитовой глины медицинского назначения,включающим ионогенный мономер, бентонитовую глину, инициатор, но в отличие от известного, в качестве ионногенного мономера используют акриловую кислоту, в качестве бентонитовой глины- бентонитовую глину Манракского месторождения,в качестве инициатора - динитрил азо-бисизомасляной кислоты, и дополнительно содержит сживающий агент - ,-метилен-бис-акриламид при следующем отношении композиционного состава в мас.акриловая кислота - 10,-метилен-бис-акриламид 0.1-1.0 от содержания мономера динитрил азо-бис-изомасляной кислоты - 0.5 от содержания мономера вода - остальное. В качестве сырьевых материалов для синтеза композиционного полимер-глинистого геля медицинского назначения используют ионогенный мономер - акриловая кислота (АК) подвергалась двукратной вакуумной перегонке в атмосфере азота. Отбиралась фракция с температурой кипения 305 К/10 мм.рт.ст., д 201.4205 Отечественная бентонитовая глина(БГ) Манракского месторождения (Восточный Казахстан),очищенная методом Сало. По результатам рентгенофазового анализа (ДРОН-4-07) в исследуемой бентонитовой глине определены три фазы -кварц 2, монтмориллонит - 22410.2 О и аморфная фаза. Инициатор - динитрил азо-бис-изомасляной кислоты (ДАК). Сшивающий агент,-метилен-бисакриламид 71022 (МБАА, молекулярной массы - 154.2) без дополнительной очистки. Неорганический природный полимер бентонитовая глина (БГ) с изученной адсорбционной способностью и нетоксичностью, имеющий слоистое,строение, широко применяется в медицине в качестве сорбентов и мазевой основы. Значительным недостатком БГ является непригодность в качестве носителя лекарства с контролируемым выделением, т.к. обладает очень низкой степенью высвобождения лекарства и низкой набухаемостью при всей своей мощной сорбирующей способности. Вместе с тем, сочетание БГ с известной сильно набухающей гидрофильной ПАК в одном композиционном геле дает возможность создания носителя, объединяющего в себе свойства исходных компонентов и устраняющего их недостатки, в частности,набухающей,сорбционной,десорбционной и пролонгационной способности. Состав и природа взаимодействия компонентов,полученных композиционных гелей, определены методам равновесного набухания в водно-солевых(физиологитческих) растворах и подтверждена методом ИК-спектроскопии на спектрофотометре с Фурье преобразованиемфирмы(США) с использованием КВг. С помощью снимков СЭМ исследованы морфология и структура композиционных гелей. Фотографии были полученны на сканирующем электронном микроскопе-6380 с детектором (Япония). Образцы были помещены в тубы и опылены золотом в опылителе, затем исследовались при 15-20 кВ. Количественные характеристики связывания и высвобождения лекарственного препарата относительно полученных композиционных гелей БГ-ПАК изучены методом сорбции и десорбции. Применимость композиционных гелей в качестве носителей ЛВ изучены на примере отечественного лекарственного препарата рихлокаина,разработанного сотрудниками кафедры органической химии и химии природных соединений химического факультета КазНУ им. альФараби. Синтез композиционных гелей ПАК-БГ медицинского назначения осуществлен посредством радикальной интеркалятивной полимеризациив условиях вещественного инициирования и максимальном времени интеркаляции (24 часа) следующим образом Пример 1. Готовится водная суспензия бентонитовой глины путем перемешивания на магнитной мешалке в течение 2-х часов, после чего к суспензии добавляют акриловую кислоту и продолжают перемешивание в течение 6 часов. Соотношение ПАКБГ равно 101 мас. . На следующий день смесь перемешивают в течение еще 2-х часов (максимальное время интеркаляции). Далее суспензию нагревают до 70 С и добавляют к ней сшивающий агент 0.1 мас.МБАА и инициатор 0.5 мас.ДАК от содержания мономера. Радикальную полимеризацию проводят в течение двух часов при 70 С и далее 20 часов при 25 С в воздушном термостате. Композицию, полученную в виде геля, многократно промывают большим количеством дистиллированной воды от не прореагировавших реагентов в течение 5 дней. Чистоту промывки контролируют качественной реакцией с бромной водой. Затем сушат в вакуумносушильном шкафу при 40 С до постоянного веса. Высушенные гели измельчали в фарфоровых ступах до фракции с размером частиц 0.1 мм. Полученный полимер-глинистый композиционный гель ПАК-БГ (101) - однородный, нерастворимый, но хорошо набухающий в воде композиционный гель бледно-розового цвета с гладкой поверхностью. Значение выхода гель-фракции 47.99, степени сшивки 0.017 плотности 1.254, сорбции ЛВ А 60 , десорбции ЛВ 11. Пример 2. Синтез композиционного геля ПАКБГ (101) проводят согласно примеру 1(максимальное время интеркаляции), отличающийся тем, что содержание сшивающего агента составляет 0.5 мас.МБАА от содержания мономера. Синтезированный композиционный гель ПАКБГ (101) - сшитый, однородный, не растворимый,набухающий в воде композиционный гель с гладкой поверхностью бледно-розового цвета. Значение выхода гель-фракции 92.94, степени сшивки 0.103, плотности 1.3489, сорбции ЛВ А 55 ,десорбции ЛВ -15. Пример 3. Синтез композиции проводят согласно примеру 1 (максимальное время интеркаляции),отличающийся тем, что содержание сшивающего агента 1.0 мас.МБАА от содержания мономера. Синтезированный композиционный гель ПАКБГ (101) - бледно-розовый, однородный, плотносшитый, не растворимый в воде композиционный гель с гладкой поверхностью. Значение выхода гельфракции 94.78, степени сшивки 0.133,3 22279 плотности 1.3612, сорбции ЛВ А 50 ,десорбции ЛВ 16. Пример 4. Синтез композиции проводят согласно примеру 2 (максимальное время интеркаляции),отличающийся тем, что содержание бентонитовой глины в исходной мономерной среде составляет 2 мас. . Полученный композиционный гель ПАК-БГ(102) - розовый, однородный, не растворимый,набухающий в воде композиционный гель с гладкой поверхностью и высоким выходом. Значение выхода гель-фракции 99.81, степени сшивки 1.6,плотности 1.36, сорбции ЛВ А 56 , десорбции ЛВ 15. Пример 5. Синтез композиции проводят согласно примеру 2 (максимальное время интеркаляции),отличающийся тем, что содержание бентонитовой глины в исходной мономерной среде составляет 5 мас. . Синтезированный композиционный гель ПАКБГ (105) - однородный, плотный, нерастворимый,набухающий в воде композиционный гель с гладкой поверхностью насыщено-розового цвета. Значение выхода гель-фракции 92.94, степени сшивки 0.76, плотности 1.38, сорбции ЛВ А 30 ,десорбции ЛВ 15. Пример 6. Синтез композиционного геля проводят согласно примеру 4, отличающийся тем,что мономер включается непосредственно перед полимеризацией геля без длительного диспергирования глины с мономером, тем самым,исключая процесс интеркаляции. Синтезированный композиционный гель БГПАК (102) - розовый, однородный, слабосшитый,нерастворимый,набухающий в воде композиционный гель с шероховатой поверхностью. Значение выхода гель-фракции 92.94, степени сшивки 0.018, плотности 1.35, сорбции ЛВ А 52 , десорбции ЛВ 15. В результате проведенного комплексного исследования,установлено,что однородная композиция (фиг. 1) с высоким выходом гельфракции и с хорошей сорбирующей способностью и пролонгационным эффектом достигается при использовании синтеза согласно примеру 4 с концентрацией глины 2 мас.(от содержания мономера) в исходной массовой смеси и максимальным временем интеркаляции (диффузии мономера в слои глины). С увеличением содержания сшивающего агента снижается степень набухания и увеличивается выход лекарственного препарата. Присутствие глины в композиционном геле не только снижает сильную набухаемость ПАК, но также придает больший пролонгационный характер по сравнению с прототипом. Таким образом, результаты исследования композиционных гелей БГ-ПАК показывают легкость регулирования физико-химических характеристик, а именно улучшение сорбирующей и десорбирующей способностей композиционных гелей при добавлении бентонитовой глины в полимерную матрицу ПАК. В связи с чем,появляется возможность использования полученных гелей в качестве пролонгационных носителей лекарственных веществ с контролируемым выделением активного начала. В таблице 1 приведены данные по составу,степени набухания, плотности, выхода гельфракции, степени сшивки, сорбции и десорбции ЛВ полученных композиций ПАК-БГ. Результаты исследования морфологии структуры и высвобождение лекарственного препарата представлены на фиг 1 и 2. Сравнение кинетики высвобождение лекарственного препарата из гелей известной композиции сополимер-глина (прототип) и предлагаемого композиционного геля ПАК-БГ,полученного согласно примеру 4 представлены на фиг. 3. Таблица 1 Составы и физико-химические характеристики композиционных гелей ПАК-БГ Бентонитовая Сшивающий Времяв водефизи. Композиционный гель полиакриловой кислоты и бентонитовой глины медицинского назначения,включающий ионогенный мономер, бентонитовую глину, инициатор, отличающийся тем, что в качестве ионного мономера используют акриловую кислоту, в качестве бентонитовой глины - бентонитовую глину Манракского месторождения, в качестве инициатора динитрил азо-бис 4 изомасляной кислоты, и дополнительно содержит сшивающий агент - ,- метилен-бис-акриламид при следующем соотношении в масс. акриловая кислота - 10 бентонитовая глина - 1-5 от содержания мономера сшивающий агент ,метилен-бис-акриломинад - 0.1-1.0 от содержания мономера инициатор - динитрил азо-бисизомасляной кислоты - 0.5 от содержания мономера вода - остальное.