Композиция гидроксиэтилакрилата и бентонитовой глины с сорбционными свойствами для иммобилизации лекарственных препаратов

(2006.01), 08 3/34 (2006.01), 08 7/26 (2006.01), 01 20/12 (2006.01),01 20/26 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ иммобилизованных на них лекарственных препаратов. Задача изобретения состоит в создании полимерглинистой композиции с сорбционно-десорбционными характеристиками и пролонгационной способностью на основе разнородных по природе,дешевых и легко доступных материалов,расширение области применения данных композиций, в частности как носителей для иммобилиации лекарственных препаратов. Композиция гидроксиэтилакрилата и бентонитовой глины с сорбционными свойствами для иммобилизации лекарственных препаратов,включающая неионогенный мономер, бентонитовую глину, инициатор и сшивающий агент, а в качестве неионогенного мономера используют 2 гидроксиэтилакрилат, в качестве бентонитовой глины - бентонитовую глину Манракского месторождения (Восточный Казахстан), в качестве сшивающего агента - , -метилен-бис-акриламид 71022 и инициатора - персульфат калия 228 в следующем соотношении в масс. 10 1-9 от содержания мономера 2-гидроксиэтилакрилат Бентонитовая глина Сшивающий агент,-метилен-бис-акриламид Персульфат калия Вода Композиция, содержащая исходный состав компонентов Н 2 ОГЭА 9010 масс. и 9 масс. БГ с максимальной интеркаляцией, представляет собой розовый, однородный, хорошо набухающий в воде, композиционный гель. Значение выхода гельфракции 85.17, степени сшивки 0.053,плотности р 1.42, сорбция ЛВ А 75 , десорбция 0,013 от содержания мономера 2,7 от содержания мономера остальное Л 25. С повышением концентрации БГ в составе композиции сорбирующая способность и пролонгационный эффект, а также выход композиции значительно увеличивается. Кроме того, композиция ГЭА-БГ является технологически доступным и дешевым материалом.(72) Иминова Ризвангул Синясулкызы Бейсебеков Марат Киянович Жумагалиева Шынар Нурлановна Абилов Жарылкасын Абдуахитович Мун Григорий Алексеевич(73) Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Казахский национальный университет им. аль-Фараби(54) КОМПОЗИЦИЯ ГИДРОКСИЭТИЛАКРИЛАТА И БЕНТОНИТОВОЙ ГЛИНЫ С СОРБЦИОННЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ИММОБИЛИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ(57) Изобретение относится к области химии композиционных материалов, в частности, к созданию полимер-глинистых систем с сорбционными и десорбционными свойствами и может быть использовано в области медицины в качестве носителей с контролируемым выделением 21859 Изобретение относится к области химии композиционных материалов, в частности, созданию полимер-глинистых систем с сорбционными и десорбционными свойствами. Предлагаемая композиция может быть использована в области медицины в качестве носителей с контролируемым выделением иммобилизованных на них лекарственных препаратов. Известен неорганический носитель на основе кремнезема для иммобилизации органических соединений,включающий модифицирование кремнезема аминопропилтриэто кс исиланом с последующей обработкой полученного модифицированного кремнезема дигалогеналканами общей формулы (2) , гдеВг или , 2-10 при 20-60 С (Авторское свидетельство 1153975, В 0120/10, Бюл.17, 1985 г.). Однако предлагаемая система удовлетворяет не всем требованиям медицины(например, токсичность), вместе с тем данный способ отличается рядом, технологических сложностей и большим расходом дорогостоящих химических реагентов. Известна композиция сополимера акриловой кислоты и метилового эфира полиэтиленгликольакрилата и бентонита, полученная посредством фотополимеризации (-, -///91 2934-2941, 2004). В работе представлены результаты равновесного набухания гидрогелей в воде и физиологическом растворе в зависимости от содержания бентонитовой глины в составе композиции, значения модуля упругости и кинетика высвобождения лекарственного препарата из полимерглинистого гидрогеля. Недостатком в данном случае являются специфичность,сложность и многочисленность технологических операций при синтезе гелей и использование труднодоступных полимеров. Наиболее близким по технической сущности к заявленному изобретению является композиция акриламида с дисперсией бентонита натрия с адсорбционными свойствами(О.Е. Евсикова,С.Г.Стародубцев, А.Р. Хохлов Синтез, набухание и адсорбционные свойства композитов на основе полиакриамидного геля и бентонита натрия // Высокомол. соед. Серия А. -2002.-Т 44.- 5.-с. 802808). В качестве исходных материалов для синтеза композиции используют- инициатор персульфат аммония (ПСА)- катионный ПАВ - цитилпиридиний хлорид (ЦПХ) и алкилтриметиламмоний бромид) Композицию синтезировали методом радикальной полимеризации смеси раствора мономера с частицами бентонита при температуре 40 С с, предварительным диспергированием водной суспензии в течение 24 часов и озвучиванием с последующей промывкой и сушкой в вакуумно-сушильном шкафе. Озвучивание осуществляли на установке 255(Германия). Установлена хорошая набухаемость композиции в растворе лекарственного препарата фурациллина, значительная адсорбция бензола осуществляется лишь композитами,модифицированными катион-ными ПАВ. Недостатком данной полимер-глинистой композиции является необходимость в дополнительной модификации композитов катионными ПАВ для повышения их адсорбционной способности и отсутствие сорбционно-десорбционных характеристик композиции относительно лекарственного препарата фуррацилина (набухаемость не является критерием сорбционной способности). К тому же к недостатку можно отнести и дополнительное озвучивание гелей при их синтезе, которое требует специального дорогостоящего оборудования. Задача изобретения состоит в создании полимерглинистой композиции с сорбционно-десорбционными характеристиками и пролонгационной способностью на основе разнородных по природе,дешевых и легко доступных материалов, расширение области применения данных композиций, в частности как носителей для иммобилизации лекарственных препаратов. Поставленная задача достигается предлагаемой композицией гидроксиэтилакрилата и бентонитовой глины с сорбционными свойствами для иммобилизации лекарственных препаратов, включающей неионогенный мономер, бентони-товую глину,сшивающий агент и инициатор, но в отличие от известной, в качестве неионогенного мономера используют 2-гидроксиэтилакрилат, в качестве бентонитовой глины - бентонитовую глину Манракского месторождения, в качестве сшивающего агента - ,-метилен-бис-акриламид и в качестве инициатора - персульфат калия при следующем соотношении в масс.2-гидроксиэтилакрилат - 10 бентонитовая глина -1-9 от содержания мономера сшивающий агент , -метилен-бис-акриламид -0.013 от содержания мономера инициатор персульфат калия- 2.7 от содержания мономера вода - остальное. В качестве сырьевых материалов для синтеза композиции полимер-глинистого состава с сорбционными и пролонгационными свойствами используют Мономер 2-гидроксиэтилакрилат(ГЭА) производства фирмы.,с содержанием основного продукта 99 очищали двукратной вакуумной перегонкой в токе аргона. Отечественная бентонитовая глина(БГ) Манракского месторождения (Восточный Казахстан),очищенная методом Сало. В таблице 1 представлен химический состав БГ. По результатам рентгенофазового анализа (ДРОН-4-07) в исследуемой бентонитовой глине определены три фазы -кварц 2, монтмориллонит - 22410.2 О и аморфная фаза. 21859 Таблица 1 Химический состав природной и очищенной глин Образец глины 2 65 60 В качестве инициатора - персульфат калия 228 (ПСК), в качестве сшивающего агента ,метилен-бис-акриламид С 7 Н 102 О 2(МБАА,молекулярной массы - 154,2) Неионогенный, гидрофильный ГЭА часто используется для синтеза гелей с хорошей набухаемостью и прозрачных пленок, необходимых в офтальмологии при создании глазных линз,однако, как полимерный носитель лекарственных веществ (ЛВ) малопригоден в силу своей невысокой сорбирующей способности и незначительным пролонгационным эффектом. Неорганический полимер БГ с изученной адсорбционной способностью, имеющий слоистое,строение широко применяется в медицине в качестве сорбентов и мазевой основы. Значительным недостатком БГ является непригодность в качестве носителя лекарства с контролируемым выделением, т.к. при всей своей мощной сорбирующей способности она обладает очень низкой степенью высвобождения лекарства и низкой набухаемостью. Однако сочетание частиц БГ Манракского месторождения и гидрофильных цепей ГЭА в одной композиции дает возможность создания носителя, объединяющего в себе свойства исходных компонентов и устраняющего их недостатки, в частности, улучшения набухающей,сорбционной, десорбционной и пролонгационной способности. Состав и природа взаимодействия компонентов,полученных композиций, определены методом равновесного набухания в водно-солевых и спиртовых растворах и подтверждена методом ИКспектроскопии на спектрофотометре с Фурье преобразованиемфирмы(США) с использованием КВ. Морфологию и структуру композиции исследовали с помощью фотографий, полученных на сканирующем электронном микроскопе-6380 А с -детектором (Япония). Образцы были помещены в тубы и опылены золотом в опылителе, затем исследовались при 15-20 кВ. Сорбционно-десорбционные характеристики и пролонгационный эффект полученных полимерглинистых композиционных гелей и вместе с тем пригодность их к использованию в качестве носителей ЛВ изучали на примере отечественного лекарственного препарата рихлокаина, разработанного сотрудниками кафедры органической химии и химии природных соединений химического факультета КазНУ им. аль-Фараби. Синтез композиций ГЭА-БГ посредством радикальной интеркалятивной полимеризацииосуществляют следующим образом Пример 1. Готовится водная суспензия бентонитовой глины путем перемешивания на магнитной мешалке в течение 2-х часов, после чего к суспензии добавляют 2-гидроксиэтилакрилат и продолжают перемешивание в течение еще 6 часов. Соотношение Н 2 ОГЭА равно 9010 масс.и 1 масс.бентонитовой глины. На следующий день смесь перемешивают в течение еще 2-х часов(максимальное время интеркаляции). Далее суспензию нагревают до 60 С и добавляют к ней сшивающий агент 0.013 масс.МБАА и инициатор 2.7 масс.ПСК от содержания мономера. После этого суспензию разливают в ампулы диаметром 3 мм и продувают в течение 15-20 минут потоком аргона и запаивают. Радикальную полимеризацию проводят в течение двух часов при 60 С и далее 20 часов при 25 С в воздушном термостате. Композицию, полученную в виде геля, многократно промывают большим количеством дистиллированной воды от не прореагировавших реагентов в течение 2-3 недель. Чистоту промывки контролируют качественной реакцией бромной водой. Затем сушат в вакуумно-сушильном шкафу при 40 С до постоянного веса. Высушенные гели измельчали в фарфоровых ступах до фракции с размером частиц 0,1 мм. Полученная полимер-глинистая композиция ГЭА-БГ - однородный, каучукоподобный, не растворимый, но хорошо набухающий в воде композиционный гель бледно-розового цвета благодаря частицам бентонитовой глины, с гладкой поверхностью. Значение выхода гель-фракции 32.7, степени сшивки 0.014 плотности 1.23,сорбция ЛВ А 60 , десорбция ЛВ 40. Пример 2. Синтез композиции проводят согласно примеру 1 (максимальное время интеркаляции),отличающийся тем, что содержание бентонитовой глины в исходной мономерной среде составляет 5 масс. . Синтезированная композиция ГЭА-БГ - бледнорозовый, однородный, каучукоподобный, не растворимый, набухающий в воде композиционный гель с гладкой поверхностью. Значение выхода гельфракции 63.13, степени сшивки 0.023,плотности 1.25, сорбция ЛВ А 65 , десорбция ЛВ 33. Пример 3. Синтез композиции проводят согласно примеру 1 (максимальное время интеркаляции),отличающийся тем, что содержание бентонитовой глины в исходной мономерной среде составляет 9 масс. . 21859 Синтезированная композиция ГЭА-БГ - розовый,однородный, каучукоподобный, плотный не растворимый в воде композиционный гель с гладкой поверхностью и высоким выходом. Значение выхода гель-фракции 85.17, степени сшивки 0.053,плотности 1.42, сорбция ЛВ А 75 , десорбция ЛВ 25. Пример 4. Синтез композиции проводят согласно примеру 1, отличающийся тем, что мономер ГЭА добавляют в нагретую до 60 С суспензию непосредственно перед добавлением сшивающего агента МБАА и инициатора ПСК, что сокращает время диффузии мономера в межламелярные прослойки бентонитовой глины (минимальное время интеркаляции). Синтезированная композиция ГЭА-БГ - бледнорозовый, однородный, каучукоподобный, не растворимый, но сильно набухающий в воде композиционный гель сочень низким выходом. Значение выхода гель-фракции 20.9, степени сшивки 0.012, плотности р 1.20, сорбция ЛВ А 50 , десорбция ЛВ -45. Пример 5. Синтез композиции проводят согласно примеру 2, отличающийся тем, что мономер ГЭА добавляют в нагретую до 60 С суспензию непосредственно перед добавлением сшивающего агента МБАА и инициатора ПСК, что сокращает время диффузии мономера в межламелярные прослойки бентонитовой глины (минимальное время интеркаляции). Синтезированная композиция ГЭА-БГ - бледнорозовый, однородный, каучукоподобный, не растворимый в воде композиционный гель с гладкой поверхностью и низким композиционным выходом. Значение выхода гель-фракции 47.4, степени сшивки 0.017, плотности р-1.20, сорбция ЛВ А-55, десорбция ЛВ -37. Пример 6. Синтез композиции проводят согласно примеру 3, отличающийся тем, что мономер ГЭА добавляют в нагретую до 60 С суспензию непосредственно перед добавлением сшивающего агента МБАА и инициатора ПСК, что сокращает время диффузии мономера в межламелярные прослойки бентонитовой глины (минимальное время интеркаляции). Синтезированная композиция ГЭА-БГ - розовый,однородный, каучукоподобный, не растворимый в воде композиционный гель с гладкой поверхностью. Значение выхода гель-фракции 69.1, степени сшивки -0.029, плотности 1.23, сорбция ЛВ А 64, десорбция Л 28. В результате проведенного комплексного исследования,установлено,что однородная композиция (фиг.1) с высоким выходом гельфракции и с хорошей сорбирующей способностью и пролонгационным эффектом достигается при использовании синтеза согласно примеру 3 с концентрацией глины 9 масс.(от содержания мономера) в исходной массовой смеси и максимальным временем интеркалянии (диффузии мономере в слои глины). С увеличением содержания глины в композиции сорбирующая способность гелей повышается. Таким образом, результаты комплексного исследования композиционных гелей ГЭА-БГ показывают возможность регулирования физикохимических характеристик,в частности сорбциоино-десорбционных способностей композитов, что важно для использования полученных материалов в качестве пролонгационных носителей лекарственных веществ с контролируемым выделения активного начала. В таблице 2 приведены данные по составу,степени набухания, плотности, выхода гельфракциии, степени сшивки, сорбции и десорбции полученных композиций ГЭА-БГ. Результаты исследования морфологии структуры и сорбционнодесорбционных характеристик композиции представлены также на рисунках 1-3. Таблица 2 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Композиция гидроксиэтилакрилата и бентонитовой глины с сорбционными свойствами для иммобилизации лекарственных препаратов,включающая неиопогенный мономер, бентонитовую глину,инициатор и сшивающий агент,отличающаяся тем, что в качестве неиопогенного мономера используют 2-гидроксиэтилакрилат, в качестве бентонитовой глины - бентонитовую глину Манракского месторождения(Восточный Казахстан), в качестве сшивающего агента - ,метилен-бис-акриламид 71022 и инициатора персульфат калия 228 в следующем соотношении в масс. 21859 2-гидроксиэтилакрилат Бентонитовая глина Сшивающий агент 10 1-9 от содержания мономера 0,013 от содержания мономера 2,7 от содержания мономера остальное