Улучшенный способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол-[4,3-d]-пиримидин-7-она, способы получения промежуточных продуктов

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Предложен улучшенный способ получения 5-[2этокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразол-[4,3-d]-пиримидин-7-она (V) и его фармацевтически приемлемых солей, включающий следующие стадии: а) взаимодействие 1-метил-4амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида (I) с хлористым водородом в растворителе, таком как изопропанол, с получением 1-метил-4-амино-3-нпропилпиразол-5-карбоксамидгидрохлорида (II); b)
взаимодействие соединения II с 2-этоксибензойной
кислотой в присутствии оксихлорида фосфора и
диметилформамида с получением 4-(2этоксибензамидо)-1-метил-4-амино-3-нпропилпиразол-5-карбоксамида (III); с) циклизацию
соединения III с безводным 2-этоксиэтанолом в
присутствии гидроксида натрия и каталитического
количества тетрабутиламмонийбромида с получением 5-(2-этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразол-[4,3-d]-пиримидин-7-она (IV);
d) взаимодействие соединения IV с 4метилпиперазин-1-илсульфамоилхлоридом в присутствии безводного хлорида алюминия с получением 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразол-[4,3-d]-пиримидин-7-она, который может
быть превращен в его фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид,
сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат,
ацетат, цитрат, фумарат, глюконат, лактат, малеат,
сукцинат и тартрат. Кроме того, предложены способы получения 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиразол5-карбоксамидгидрохлорида (II) и 5-(2этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразол-[4,3-d]-пиримидин-7-она (IV) - промежуточных продуктов в синтезе соединения формулы
(V).

Текст

Смотреть все

(51) 07 487/04 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ пропилпиразол-5-карбокса-мидас хлористым водородом в растворителе, таком как изопропанол, с получением 1-метил-4-амино-3-н-пропилпиразол-5 карбокса-мидгидрохлорида) взаимодействие соединенияс 2-этоксибензойной кислотой в присутствии оксихлорида фосфора и диметилформамида с получением 4-(2 этоксибензамидо)-1-метил-4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбок-самида с) циклизацию соединенияс безводным 2-этоксиэтанолом в присутствии гидроксида натрия и каталитического количества тетрабутиламмонийбромида с получением 5(2-этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6 дигидро-7 Н-пиразол-4,3-)-пиримидин-7-она с 4 метилпиперазин-1-илсульфамоилхлоридом в присутствии безводного хлорида алюминия с получением 5-2-этокси-5-(4-метиллиперазин-1 -илсульфонил)-фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-она,который может быть превращен в его фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлорид,гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, цитрат, фумарат, глюконат,лактат, малеат, сукцинат и тартрат. Кроме того,предложены способы получения 4-амино-1-метил-3 н-пропилпиразол -5 -карбоксамидгидрохлоридаи 5-(2-этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-онапромежуточных продуктов в синтезе соединения формулы .(72) МОДИ Шириш БхагванлалДОШИ Мадхукант МансукхлалШРИКАНДЕ Атул Анант(73) ДЖ.Б. КЕМИКАЛС ЭНД ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛТД.(54) УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-2-ЭТОКСИ-5-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛСУЛЬФОНИЛ)-ФЕНИЛ-1-МЕТИЛ-3-Н-ПРОПИЛ-1,6-ДИГИДРО-7 Н-ПИРАЗОЛ-4,3 ПИРИМИДИН-7-ОНА, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ(57) Предложен улучшенный способ получения 52-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил)-фенил -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол 4,3-пи-римидин-7-онаи его фармацевтически приемлемых солей, включающий следующие стадии а) взаимодействие 1 -метил-4-амино-3-н 16186 Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения 5-2-этокси-5-(4 метилпиперазин-1-ил-сульфонил)-фенил-1-метил 3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-она и его фармацевтически приемлемых солей. 5-2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил)-фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Нпиразол-4,3 пиримидин-7-он впервые раскрыт в патенте США 5250534, выданном компании, и известно, что он обладает антиангинальным действием. Кроме того, показано, что это соединение является активным ингибитором циклических гуанозин-3,5-монофосфат-фосфодиэстераз ( ) и вследствие этого используется для лечения нарушения эрекции у мужчин. В европейской заявке на патент ЕР-А-043756 описан способ получения указанного соединения путем взаиммодействия соединения формулы с -метилпиперазином. В европейской заявке на патент ЕР 0463756 А 1 раскрыт другой вариант осуществления способа получения силденафила путем алкилирования в орто-положение соединения формулы В патенте США 5 955 611 описан способ получения 5-2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-она путем циклизации соединения формулы В международной заявке 01/19827 А 1 описан способ получения 5-2-этокси-5-(4 метилпиперазин-1-ил-сульфонил)-фенил-1-метил 3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-она путем метилирования соединения формулы где 1 и 2 означают водород или 1 означает водород,2 означает метил. Способ получения 5-2-этокси-5-(4 метилпиперазин-1-ил-сульфонил)-фенил-1-метил 3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-она также описан в патенте США 5 250 534. Однако способ включает много стадий и целевой продукт получают с низким выходом и низкой степенью чистоты. Поэтому имеется потребность в разработке способа синтеза соединения 5-2-этокси-5-(4 метилпиперазин-1-ил-сульфонил)-фенил-1-метил 3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-она,которой является выгодным с экономичной точки зрения и обеспечивает оптимальный выход вещества и необходимую чистоту. В соответствии с настоящим изобретением улучшенный способ получения некоторых важных промежуточных продуктов синтеза позволяет получить конечный продукт, 5-2-этокси-5-(4 метилпиперазин-1-ил-сульфонил)-фенил-1-метил 3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-он, высокой чистоты и с очень хорошим выходом. По сравнению с известными способами описанный способ является более выгодным с экономической точки зрения. Способ,соответствующий настоящему изобретению, описан на Схеме 1 1-Метил-4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамидподвергают взаимодействию с хлористым водородом в подходящем растворителе, таком как изопропиловый спирт, и получают 1-метил-4-амино 3-н-пропилпиразол-5-карбоксамидгидрохлорид ,который подвергают взаимодействию с 2 этоксибензойной кислотой с использованием оксихлорида фосфора и диме-тилформамида, и получают 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-4-амино 3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид , который затем циклизуют в безводном 2-этоксиэтаноле в присутствии гидроксида натрия и каталитического количества тетрабутиламмонийбромида, и получают 5-(2-этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро 7 Н-пиразол-4,3 пирими-дин-7-он , который в заключение в безводной среде подвергают взаимодействию с 4-метилпиперазин-1-илсульфамоилхлоридом в присутствии безводного хлорида алюминия, и получают целевой 5-2-этокси 5-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил)-фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол-4,3-пиримидин-7-он . Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем. Пример 1 1-Метил-4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамидгидрохлоридПри комнатной температуре к 450 мл изопропилового спирта, содержащего хлористый водород, в течение 1 часа прибавляют 150 г 1-метил 4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида. Полученный осадок 30 минут перемешивают при комнатной температуре. Осадок сушат, промывают 300 мл изопропилового спирта, а затем 600 мл сухого ацетона. Полученное таким образом твердое вещество сушат при комнатной температуре и получают 108 г 1-метил-4-амино-3-нпропилпиразол-5-карбоксамидгидрохлорида. Темпе 3 16186 ратура плавления 240 - 242 С. Чистота 98 . Выход 60 . Пример 2 4-(2-Этоксибензамидо)-1-метил-4-амино-3-нпропилпиразол-5-карбоксамид.В колбу объемом 3 л помещают 500 мл диметилформамида и при перемешивании прибавляют 95,1 г 2-этоксибензойной кислоты. После охлаждения до 5 С в течение 20 минут медленно прибавляют 95,5 г оксихлорида фосфора,поддерживая температуру, равной ниже 5 С. Перемешивание продолжают в течение еще 1 часа. Затем прибавляют 100 г 1-метил-4-амино-3-нпропилпиразол-5-карбоксамидгидрохлорида. Реакционную смесь сначала нагревают до температуры от 25 до 30 С и перемешивают 2 часа, а затем охлаждают до 5 С. К реакционной массе прибавляют 1000 мл деминерализованной воды и путем прибавления водного раствора гидроксида натрия значение рН доводят до 5. Осаждается бесцветный кристаллический продукт,который отфильтровывают и промывают 200 мл деминерализованной воды. Твердое вещество сушат в вакууме при 60 С и получают 138 - 142 г 4-(2 этоксибензамидо)-1-метил-4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида. Температура плавления 155 С. Чистота не менее 98 , Выход 94,8 Пример 3 5-(2-Этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6 дигидро-7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-он,В колбу объемом 1 л помещают 325 мл 2 этоксиэтанола и при перемешивании прибавляют 14,6 г гидроксида натрия. Раствор нагревают до температуры от 50 до 55 С. пока не произойдет полное растворение, а затем при перемешивании прибавляют 100 г 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-4 амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксэмида и 1 г тетрабутиламмонийбромида. Смесь в течение 1 часа нагревают при температуре от 105 до 110 С, а затем охлаждают до 50 С и выливают в 2000 мл деминерализованной воды при 5 С. При температуре от 15 до 20 С медленно прибавляют хлористоводородную кислоту (11), пока значение рН не станет равным 1,5, и раствор перемешивают 1 час. Полученный продукт отфильтровывают,промывают с помощью 500 мл деминерализованной воды и сушат в вакууме при 60 С, получая 90 - 92 г 5-(2-атоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро 7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-она. Температура плавления 145 - 146 С. Чистота 98.5 . Выход 95. Пример 4 5-2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил)-фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Нпиразол-4,3 пиримидин-7-он.Смесь 50 мл безводного нитрометана и 5 г 5-(2 этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Нпиразол-4,3 пиримидин-7-она перемешивают при комнатной температуре. Небольшими порциями прибавляют 3,2 г хлорида алюминия, а затем при эффективном перемешивании прибавляют 4,14 г 4 метилпиперазин-1-ил-сульфамоилхлорида полу 4 ченного по методике . . , . . . 15,538 (1972). Затем реакционную смесь 5 - 7 часов кипятят с обратным холодильником и после этого охлаждают и растворитель удаляют выпариванием. К полученному остатку прибавляют 200 мл метиленхлорида и 150 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Раствор перемешивают 10 минут и две фазы разделяют. С помощью 40 растворазначение рН раствора доводят до 12. Через 15 минут перемешивания получают прозрачный раствор,который осторожно обрабатывают с помощью 5 М хлористоводородной кислоты, доводя значение рН до 7. Нерастворимое вещество отделяют фильтрованием, промывают метиленхлоридом и объединенные промывочные растворы используют для полной экстракции продукта из водного фильтрата. Органический слой отделяют,обрабатывают активированным углем и фильтруют. Полученный прозрачный фильтрат выпаривают в вакууме и получают твердый остаток. К остатку прибавляют воду и значение рН раствора доводят до 13, при котором происходит полное растворение. К этому раствору прибавляют активированный уголь и раствор фильтруют. С помощью 1 М хлористоводородной кислоты значение рН раствора доводят до 9,2. Полученный осадок отфильтровывают, промывают холодной водой с температурой 10 С и сушат в вакууме при 40 С. получая 3,41 г 5-2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1 ил-сульфонил)-фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н пиразол-4,3 пиримидин-7-она. Температура плавления 187 - 189 С. Выход 92,5. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения 5-2-этокси-5-(4 метилпиперазин-1-ил-сульфонил)-фенил-1-метил 3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-онаи его фармацевтически приемлемых солей, включающий следующие стадии с 2 этоксибензойной кислотой в присутствии оксихлорида фосфора и диметилформамида с получением 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-4 амиио-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида) циклизацию соединенияс безводным 2 этоксиэтанолом в присутствии гидроксида натрия и каталитического количества тетрабутиламмонийбромида с получением 5-(2-этоксифенил)-1-метил-3 н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-она) взаимодействие соединенияс 4 метилпиперазин-1-ил-сульфамоилхлоридом в присутствии безводного хлорида алюминия с получением 5-2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-она,который 16186 может быть превращен в его фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлорид,гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, цитрат, фумарат, глюконат,лактат, малеат, сукцинат и тартрат. 2. Способ получения 4-амино-1-метил-3-нпропилпиразол-5-карбоксамидгидрохлорида путем обработки 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамидахлоридом водорода в изопропаноле с получением соответствующей гидрохлоридно -аддитивной соли. 3. Способ получения 5-(2-этоксифенил)-1 метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразол-4,3-пиримидин-7-она , в котором 4-амино-1-метил 3-н-пропилпиразол-5-карбоксамидобрабатывают хлористым водородом в изопропаноле с получением соответствующей гидрохлоридно-аддитивной соли,которую подвергают взаимодействию с 2 этоксибензойной кислотой с использованием оксихлорида фосфора и диметилформамида и полученный 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-4 амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид циклизуют в безводном 2-этоксиэтаноле в присутствии гидроксида натрия и каталитического количества тетрабутиламмонийбромида с получением 5-(2-этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6 дигидро-7 Н-пиразол-4,3 пиримидин-7-он .

МПК / Метки

МПК: C07D 487/04

Метки: 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7н-пиразол-[4,3-d]-пиримидин-7-она, промежуточных, способы, способ, продуктов, улучшенный, получения

Код ссылки

<a href="https://kz.patents.su/5-16186-uluchshennyjj-sposob-polucheniya-5-2-etoksi-5-4-metilpiperazin-1-ilsulfonil-fenil-1-metil-3-n-propil-16-digidro-7n-pirazol-43-d-pirimidin-7-ona-sposoby-polucheniya-promezhutochnyh.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Улучшенный способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол-[4,3-d]-пиримидин-7-она, способы получения промежуточных продуктов</a>

Похожие патенты