Способ получения 2,5-диметилпиперидин-4-она

(51) 07 211/74 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу получения 2,5-триметилпиперидин-4-она. Предложен способ получения 2,5-триметилпиперидин-4-она, включающий переаминирование йодметилата 1,2,5-триметилпиперидин-4-она водным раствором аммиака в присутствии карбонатов щелочных металлов с последующим выделением целевого продукта известным методом.(72) Ахмедова Шолпан Серикбаевна Литвиненко Гиацинт Стефанович Турмуханова Миргуль Журагатовна Лычагов Алексей Викторович Дубровина Ксения Александровна(73) Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Казахский национальный университет им. аль-Фараби Министерства образования и науки Республики Казахстан 15959 Изобретение относится к органической химии,конкретно,к способу получения 2,5 диметилпиперидин-4-она - ключевому соединению для синтеза эффективных обезболивающих средств- промедола и рихлокаина. Анестезирующий препарат рихлокаин входит в Регистр лекарственных средств России и Государственный реестр МЗ РК //РЛС, издание пятое, переработанное и дополненное, М 1997/1998 гг, с.869.//Государственный реестр лекарственных средств,субстанций, медицинских иммунобиологических препаратов, медицинской техники и изделий санитарно-гигиенического назначения, продуктов лечебно-профилактического питания и пищевых добавок. Алматы, 1997 г., с.78. Известен способ получения 2,5-диметилпиперидин-4-она, включающий взаимодействие ацетоуксусного эфира с аммиаком, гидрирование образующегося этилового эфира -аминокротоновой кислоты на никелевом катализаторе при давлении 60-80 атм и температуре 35-40 С, присоединение этилового эфира аминомасляной кислоты к метиловому эфиру метакриловой кислоты в присутствии кислого катализатора в среде протонодонорного растворителя при 90-100 С с последующей циклизацией в присутствии технического метилата натрия с одновременной отгонкой выделяющихся в ходе реакции метилового и этилового спиртов (Патент 2839. Республика Казахстан. Способ получения 2,5-диметилпиперидин-4-она. //Пралиев К.Д., Мурзагулова К.Б.,Нурлибаев А.К., Шарифканов А.Ш., Абдыкалыкова Р.А., Турмуханова М.Ж., Сагимбекова Н.Б.(Казахстан), Трубачев В.И., Яблоков С.К. (Россия). К недостаткам данного метода относятся применение легковоспламеняющегося никелевого катализатора и взрывоопасного водорода,используемых на стадии гидрирования этилового эфира -аминокротоновой кислоты. Известен способ получения 2,5-диметилпиперидин-4-она, заключающийся в том, что 1,2,5 триметилпиперидин-4-она взаимодействует с этиловым эфиром хлоругольной кислоты в инертном растворителе, например, в бензоле при температуре кипения реакционной смеси. Образовавшийся при этом 1-карбэтокси-2,5-диметил-4-пиперидон подвергают кислому гидролизу (А.С.447039 СССР. Способ получения 2,5-диметил-4 пиперидона. //Соколов Д.В., Пралиев К.Д., Садыков Б.Т., Беликова Н.А. Опубл. в БИ 12, 1976 г.). Выход 2,5-диметилпиперидин-4-она составляет 40,6. Применение данного метода ограничено высокой токсичностью этилового эфира хлор 2 угольной кислоты и его лакриматорными свойствами. Прототипом изобретения является метод получения 2,5-диметилпиперидин-4-она, предложенный Г.В. Гришиной с сотрудниками А.С.606310 СССР. Способ полученияи (-)-формы оптически активного 2,5-диметилпиперидона-4.//Гришина Г.В., Либерчук Т.А., Кудрявцева Т.Н.,Потапов В.М. Опубл. в БИ 19, 1984 г.). Способ заключается в том, что йодметилат 1,2,5 триметилпиперидона-4 подвергают переаминированию, воздействуя аминирующим агентом, в качестве которого был использован оптически активный -фенилэтиламин. Полученный -(фенилэтил)-2,5-диметилпиперидон-4 подвергают гидрированию водородом в присутствии палладиевых катализаторов, например, палладиевой черни. Недостатком данного метода является применение дорогостоящих фенилэтиламина и палладиевой черни, а также использование взрывоопасного водорода. Задачей изобретения является разработка более простого способа получения 2,5-триметилпиперидин-4-она, не требующего использования дорогостоящих реагентов и специального оборудования. Предложен способ получения 2,5 триметилпиперидин-4-она,предусматривающий упрощение процесса,заключающегося в исключении стадии гидрирования с применением дорогостоящей палладиевой черни и взрывоопасного водорода, создание безопасной и экологически чистой технологии. Способ получения 2,5-диметилпиперидин-4-она заключается в том, что проводят реакцию переаминирования исходного йодметилата 1,2,5 триметилпиперидин-4-она, а в качестве аминирующего агента используют 25-ный водный раствор аммиака в присутствии карбоната щелочного металла при соотношении компонентов 0,10,50,60,10-0,12 соответственно, процесс осуществляют в течение 6 часов при комнатной температуре и далее в течение 10 часов при 50 С с последующим выделением целевого продукта известным методом. Новым в способе является использование аммиака в качестве обменивающего агента и применение карбонатов щелочных металлов в качестве катализаторов при рециклизации кватернидов 1,2,5-триметилпиперидин-4-она. Процесс идет по следующей схеме Согласно изобретению применение в качестве катализатора карбонатов натрия или калия позволяет провести реакцию аминообмена с выходом 60,8. Для осуществления предлагаемого способа предварительно получают исходный йодметилат 1,2,5-триметилпиперидин-4-она взаимодействием эквивалентных количеств 1,2,5-триметилпиперидин 4-она и йодистого метила в среде ацетона при комнатной температуре. Выход продукта составляет 94.ТПЛ 172-174 С. Пример 1. В колбу, снабженную обратным холодильником и механической мешалкой, вносят 28,3 г (0,1 М) йодметилата 1,2,5-триметилпиперидин-4-она в 20 мл метилового спирта. Затем добавляют 16,6 г (0,12 М) карбоната калия (натрия) и медленно, чтобы реакционная смесь не нагревалась выше 25 С, добавляют 44,4 мл 25 ного раствора аммиака. После 6 часов перемешивания при комнатной температуре смесь нагревают при 50 С в течение 10 часов с получением конечного продукта. Конечный продукт выделяют из раствора по общепринятой методике. Для этого отгоняют избыток аммиака в вакууме водоструйного насоса, а остаток обрабатывают 18 ой соляной кислотой до рН 2-3. Кислый раствор экстрагируют растворителем, не смешивающимся с водой, подщелачивают основным реагентом до рН 9-12 и экстрагируют сначала бензолом, а затем хлороформом. Экстракты объединяют, сушат над осушителем. Из полученного раствора отгоняют растворитель. Оставшееся масло фракционируют в вакууме масляного насоса. Получают 2,5 диметилпиперидин-4-он с выходом 60,8 от теоретического в виде бесцветной подвижной жидкости, т. кип. 52-53 С (2 мм рт.ст) 20 1,46620,9720. Выбор растворителя, реагентов, их соотношение, условия реакции обоснованы в таблице 1. Время реакции 15959 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения 2,5-диметилпиперидин-4-она,заключающийся в переаминировании исходного йодметилата 1,2,5-триметилпиперидин-4-она,отличающийся тем, что в качестве аминирующего агента используют 25 -ный водный раствор аммиака, реакцию осуществляют в присутствии карбоната щелочного металла, в качестве катализатора, при соотношении компонентов 0,10,5-0,60,10-0,12, соответственно, в течение 6 часов при комнатной температуре, а затем в течение 10 часов при 50 С с последующим выделением целевого продукта известным методом.