Способ получения гидрохлорида N , N – диметил – 1 – / 1- ( 4 – хлорфенил ) – циклобутил / – 3- метилбутиламина в виде моногидрата .

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Дзе Бутс Компан ПЛС (СВ).(72) Джеймс Эдвард джеффери и дерек . Вайбрау (СВ)(54) сносов получения ПЩРОХЛОРИДА пыдинЕтил-1-1-(Ьнлогфвннл)ЦМклоБУТНП 13 МЕТПЛБУТИЛАММНА В ВИДЕ М 0 НОГНДРАТА(57) изобретение касается аминов, в частности способа получения гидрохлорида ЫЫднметнл 11-(4 хЛ 0 РФеННЛ)де моногндъата, который может быть использован при получены Фармацевтического препарата. Цель получение негигроскопичного продукта. ПроцессВЕДУТ СУСПЕНДИРОВЗНИЕМ ГИДРОХЛОРИДЗ М,Ыдимтил 11(4 хлорфеннл)цнклобутил-3 метнлбутиламна в воде или перекристаллизацией из воды или смеи си воды н чнесмешнвающегося или смешнвающегося с водой растворителя. Причем в качестве .несмешмвающегосяс водой растворителя желательно использовать толуол, ксилол или цикпогексан а в качестве смешнвающего ся ацетон пропан 2-оп, промышленньй метилированный спирт, 2-этоксн этанол, 12 диметоксиэтан, тетрагпд рофуран, 1 ддиоксан или метилацетат. Способ позволяет получать продукт,который при воздействи атмосферы в течение 5 мес не поглощает влагу.изобретена относится-к способу получения терапевтическн активного ПП-диметил-11(6 хлорФеннл)-циклобутил-3 метилбутиламна в виде его моногидрата. . .ЙЦель изобретепия разработка способа получения гидрохлорида НН диметил-11(дхпорФенил)циклобумоногидрата, позволяющего получить негигроскопичнй продукт.П р и м е р 1. М,МДиметил 1 1(4 тхлорфеиил)циклобутил 3 не тилбутиламин-гидрохлорид (0,5 г) растворяют в 5 мл кипящей воды. Этот раствор фильтруют в горячем состоянии, и фильтрат охлаждают. Кристал лизующийся из охлажденного Фильтрата продукт собирают с помощью фильтрации и сушат в вакууме при комнатной температуре, получая моногидрат НМдиметил-1-1-(4 хлорфенил)т циклобутил 3 метилбутиламн-гид.рохлорида (т. пл. 193-1955 С).П р и м е р 2. Ы,М-Диметил-11(4 хлорфенил)циплобутил 3 ме тиламмнгидрохлорид (5 г) растворяют в кипящей смеси толуола (126 мл) и воды (126 мл). Раствор фильтруют в горячем состоянии, и Фильтрат охлаждают. Кристаллизуюцийся из охлажденного фильтра продукт собирают с помощью фильтраци и сушат в вакууме при комнатной температуре, ПОЛУ чая моногидрат гидрохлорида П,Ы диметил 1-1(4 хлорфенип)циклобу тил 3 метилбутиламмиа (т,пл. 194196 С). -ем фильтрата путем отгонки 80 мл растворителя. Продукт, со 6 раиный.по средством Фильтрацмиохлажденного . концентрата, сушат в вакууме при комнатной температуре, попучаямоногидрът ЫЫ-диметил 11-(дхлорФенил)П р и.ме р ы 4-6. Образец (1 г) НН-диметил-1-1(4 хлорФеВил)цихпо бутил 1-3 метилбутилаингидрохлорида,который дегидратирован в вакууме при 7 ОС в течение 7 ч, растворяют в ки пящей смеси воды (05 мл) н органческого.растворнтеля (4,5 мл). Раст вору дают охладиться до комнатной температуры и затем хранят при 4 Си сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 18 ч, получал моногидрат М,Ыдиметил 11(дхлор феиил)циклобутил-3 метилбутиламнгидрохлорида, т.пл. которого приведена ниже.Пример Растворитель Т.пл. С 1 Промышленный 195-198 метилирован (усадка при ный спирт 160) 5 Пропан 2 ол 195-198П р и м е р ы 7-11. Образец (1 г) ЫМдиметил 1 С 1-(4-хпорфенил)-циклобутил 3 метилбутиламингидрохлорида который дегндратирован в вакууме при 70 Св течеиие 7 чобработанорганичес(х, мл) Затем добавляют воду (у,мл). Смесь кипятят,образовавщемуся ра створу дают охладиться до комнатной температуры, затем хранят при 4 С втшшше 3 ч.Впшшцшх 10 и 11 раствор хранят при комнатной темературе в течение 18 ч, причем кристаллизадию вызывают посредетвом.уменьпения объема раствора в токе воздуха.-Твердое вещество собирают путем фильтраци промывают органическим растворителем и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 18 ч,получая моногидрат Ы Ы-диъяетил-д- 1(6 хлорФенил)циклобутил-3 метилг бутиламмн-гидрохлорида, т.пл. которого приведена ниже.(1 г) Ы,Мдиметил 11(4 хлорфенмл) циклобутил 3-3 метилбутиламина обрабатывают 5 М хлористоводородной кислотой (1 мл) и смесь растворяют в минимальном количестве кипящего органического растворителя, указанного ниже. Образовавшемуся раствору дают охлаждаться до комнатной температуры. Твердое вещество собирают по средством фильтрации, промывают органнческим растворителем н сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 18 ч, получая моногидрат диметил 11(4 хлорфенил)цикпобу тип-3 метилбутилаингидрохлоридаП р н м е р 14. Образец (5 г) МЫдиметип 1-1(4 хлорфенил)цикло Бутил 3-3 метилбутндамин-гидрохлорида нагревают со смесью толуола(30 мл) и пропан 2-опа (3 мл) до 90 С И дают охладиться до 72 С. Добавляют 0,9 мл воды, смесь охлаждают до 25 С затем помещают в баню с ледяной водой в течение 30 мн. Твердое вещество собирают посредствомФипьтраин проывают холодым толуолом и сушат путем отсасывания при комнатной температуре, получая моногидрат ППП р и м е р 15. Образец (24,1 г) ЫЫдиметил 1-1(4 хлорфенил)цнк лобутил 3 метилбутиламингидрохлори да растворяют в кипящей смеси воды(72 мл) и тетрагидрофурана (7 мл),смеси дают охладиться. Твердое вещее ство собирают путем фильтраци, сушат при 4 ОС, получая моногидрат МЫ-диметил 11-(4-хлорфенл)-цикч лобутил 3 метнлбутиламмнгидрохлорн да (т.пл. 193-195 с).П р и м е р 16. Образец (4 в,2 г) М,Мдиметил-11(д-хлорфенил)цнк лобутил 3 метилбутиламингидрохлорида суспендируют при перемешивании с водой (145 мл) в течение 24 ч при 25 С.Твердое вещество собирают путем Фильтрации и сушат путем отсасывания при комнатной температуре, получая моногидрат диметил 1 т 1-(4 хлорфенил)цнклобутил 3 метилбутипамингидро 1 хлорида (т.пл. 191-1955 с).Негигроскопичный характер продуктов, полученныж в приведенным примет рах, иллюстрируется следующим сравнительным экспериментом. Образец ЫЫ диметил-11-(4-хлорфенмл)-цнклобу тип 3 метилбутиламин-гидроклорида дегпдратируют в вакуумной печи-при 60 С в-течение 16 ч и хранят в эксикаторенад пентоксидом фосфора. Анализ показал, что этот материал не содержит воды. Когда этот образец подвергают воздействию атмосферн в течение 1 мес, виализпо 3 азывает А чтосодержвние воды составляет приблизительно 31, что соответствует око 2826подвергают воздействию ЗТНОСФЕРЫ Втечение 5 мес, то не наблюдают увеличення содержания воды, что указываетна отсутствие поглощеня воды образ цом. -Таким образом, рредпагаеы способ устраняет недостаток известного способа, в соответствии с которым образуется гнгроскопнчый продукт, что является неудобям при получени фармпрепарата.Полученный всоответствии с изобретением продукт прн воздействии атмосферы в течение 5 мес не поглощает воду.нил)-цикпобутил 3 метнлбутиламин гидрохлорид суспендИРУют в воде или перекрнсталлизовывают из воды или смеси воды н несмешивающегося или смешивающегося с водой растворителя.2. способ по п. 1, о т п и ч а ю щ н й с я тем, что в качестве несме щивающегося с водой растворителя используют толуол, ксилол или циклогексан.3. Способ поп. 1, О т Л И Ч И Ю щ и й с я тем, что в качестве смешивающегося с водой растворителя используют ацетон, пропан 2 оп, промышленны метилированный спирт, 2 этоксиэтанол 12 диметоксиэтан тетч рагидрофуран, 1 ддиоксан или метилацетат.ВерсткаКазпатеНт,ИсПолНИтелЬ ЬТЪГ 0 рбун 0 в Ответственный за выпуск Э.З.ФаИ 3 ова